Introducción
Cada vez son más las opciones terapéuticas para el trastorno bipolar (TBP), una enfermedad psiquiátrica caracterizada por episodios recurrentes de manía o hipomanía y de depresión. Las alteraciones del estado de ánimo que caracterizan los episodios de manía se asocian con consecuencias muy importantes en términos sociales y laborales. En la actualidad se dispone de 9 agentes aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. para el tratamiento de la manía; sin embargo, esta diversidad por lo general complica la elección del agente más apropiado. En la decisión, sin duda, se deben considerar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de cada uno de los fármacos.

Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la manía bipolar
La American Psychiatric Association (APA) y otras organizaciones han establecido pautas específicas en este sentido. Sin embargo, las recomendaciones no deben considerarse absolutas y cada profesional debe tomar sus propias decisiones en función de las características del paciente y de su propia experiencia.

Recomendaciones de la APA para el tratamiento de la manía o de los episodios mixtos
Según las pautas vigentes hasta 2008, la opción de primera línea para los pacientes graves con manía o con episodios mixtos es el litio o el valproato en combinación con un antipsicótico, preferentemente un agente atípico. En los pacientes menos graves se recomienda la monoterapia con litio, valproato o un antipsicótico.

Las terapias basadas en la evidencia representan la base fundamental para asegurar la eficacia del tratamiento de los sujetos con enfermedades mentales. Las normas de la APA son un ejemplo y son beneficiosas en el ámbito clínico. Sin embargo, en un estudio publicado en 2007, más de un tercio de los profesionales refirió no consultar estas directrices al tomar decisiones terapéuticas. En la mayoría de los casos, este fenómeno se atribuyó a que las recomendaciones no se adaptan a las características de los pacientes asistidos en la práctica. Sin duda, éste es un punto que deberá ser considerado en el futuro.

Uno de los aspectos de mayor incertidumbre tiene que ver con la selección de un fármaco entre los diversos agentes disponibles para el tratamiento de la manía. Los antipsicóticos atípicos –olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol–, los antipsicóticos típicos –clorpromazina- y los anticonvulsivos -litio, valproato y carbamazepina- son las tres clases de fármacos aprobados. En función de que la eficacia de todos estos agentes sería similar, la elección debe basarse en la seguridad y en la tolerabilidad. No obstante, las normativas no suelen brindar información suficiente en este sentido.

Eficacia de los antipsicóticos atípicos en la manía aguda
Dos metanálisis publicados en 2006 y 2007 son de mucha utilidad. En uno de ellos se comparó la eficacia de los antipsicóticos atípicos aprobados por la FDA para el tratamiento de la manía aguda mediante el análisis de trabajos aleatorizados y controlados con placebo. La eficacia se determinó según las modificaciones en la Young Mania Rating Scale (YMRS) o de la Mania Rating Scale (MRS).

Estudios clínicos que evaluaron la monoterapia con antipsicóticos atípicos
El metanálisis abarcó 1.881 pacientes tratados con antipsicóticos y 1 233 sujetos asignados a placebo. Los agentes evaluados fueron el aripiprazol, la risperidona, la olanzapina, la quetiapina y la ziprasidona. En 3 estudios, además del placebo, se incorporó un control activo –litio o haloperidol. Todos los agentes mostraron ser igualmente eficaces, respecto del placebo, sin diferencias significativas entre ellos. En 8 de los 12 trabajos evaluados, los pacientes lograron la respuesta clínica (reducción del 50% en la YMRS). Los índices generales de respuesta fueron del 53% para las drogas activas y del 30% para el placebo. En una investigación, los antipsicóticos atípicos fueron significativamente superiores al placebo (p < 0.001) según las modificaciones en la YMRS. Si bien cada agente fue individualmente superior al placebo en la modificación de los síntomas, el índice de respuesta para la quetiapina, respecto del placebo, no fue estadísticamente diferente.

Estudios clínicos de terapia combinada con antipsicóticos atípicos
Un metanálisis incluyó 673 pacientes tratados activamente con estabilizadores del estado de ánimo y con antipsicóticos atípicos y 517 sujetos asignados a placebo. En los trabajos individuales, todos los agentes fueron eficaces en las terapias combinadas (un estabilizador del estado de ánimo más risperidona, quetiapina, olanzapina y ziprasidona) respecto del placebo, sin diferencias importantes entre los distintos agentes.

Los estudios de terapia combinada refirieron menos mejoría en la YMRS respecto de los trabajos con agentes únicos, con una diferencia general en el puntaje de 4.1 respecto de 5.5 puntos; sin embargo, todavía no se pueden establecer conclusiones definitivas porque los resultados no son comparables. De hecho, en los estudios de monoterapia y en los trabajos de terapia combinada se utilizaron diferentes grupos control. Aunque los estudios fueron similares en diseño, se comprobó una heterogeneidad importante, por ejemplo, en términos de la gravedad de la manía y de los esquemas utilizados de dosificación.

Antipsicóticos atípicos en comparación con otros fármacos
En una revisión de 5 estudios se compararon los antipsicóticos atípicos y los estabilizadores del estado de ánimo: olanzapina, quetiapina o risperidona y litio o divalproato.

En un estudio de 12 semanas de duración, a doble ciego y de grupos paralelos, los pacientes con manía aguda fueron asignados a tratamiento con divalproato (n = 63) o con olanzapina (n = 57); no se registraron diferencias significativas entre los grupos en términos de la variable principal de análisis –MRS.

Otra investigación comparó los efectos de la olanzapina y del litio en 30 pacientes con manía; no se observaron diferencias entre los grupos en ninguno de los parámetros principales de evolución. Sin embargo, los pacientes que recibieron olanzapina tuvieron una mejoría significativamente mayor de la Clinical Global Impressions-Severity of Illness Scale a la cuarta semana (p = 0.025).

En otro trabajo de 12 semanas, aleatorizado, a doble ciego y multicéntrico se comparó la eficacia de la quetiapina y del litio respecto del placebo en pacientes con manía. Ambos agentes fueron superiores al placebo en todas las variables de evolución, sin diferencias importantes entre ellos. Otro estudio también reveló una eficacia similar en los sujetos que recibieron risperidona, litio o haloperidol en la manía aguda.

En otra investigación se comparó el efecto de 5 mg a 20 mg diarios de olanzapina (n = 165) y de 1 mg a 6 mg/día de risperidona (n = 164) durante 3 semanas. Los síntomas extrapiramidales se pudieron controlar con medicación anticolinérgica, mientras que la agitación grave se trató con lorazepam. No se encontraron diferencias importantes entre los grupos en la variable principal de análisis –YMRS– ni en los parámetros secundarios de evolución: la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-21), la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale y la Clinical Global Impressions-Bipolar (CGI-BP). Sin embargo, las mediciones secundarias revelaron que la olanzapina podría ser más beneficiosa que la risperidona para el alivio de los síntomas depresivos. De hecho, los pacientes que recibieron olanzapina presentaron mejorías más importantes en la CGI-BP y en la HAM-D-21. Además, un mayor porcentaje de pacientes tratados con olanzapina completó la investigación (78.7% respecto de 67%; p = 0.019). No obstante, la seguridad y la tolerabilidad no fueron iguales con los dos fármacos.

Seguridad y tolerabilidad de los antipsicóticos atípicos
Ambos aspectos son de máxima importancia cuando se decide el tratamiento de la manía. Cuando la tolerabilidad no es buena, el paciente interrumpe la terapia o la dosis adecuada no se puede alcanzar. Los antipsicóticos atípicos se asocian con menos efectos adversos que los antipsicóticos típicos; aun así, ocasionan aumento de peso, trastornos en el metabolismo de la glucosa y dislipidemia, que pueden tener consecuencias muy desfavorables a corto y a largo plazo. Otros efectos adversos incluyen la sedación, los síntomas extrapiramidales y el aumento de los niveles de la prolactina.

En un metanálisis, el índice de interrupción del tratamiento como consecuencia de efectos adversos no difirió entre los diferentes agentes utilizados como monoterapia; además, fue semejante al que se observó con el placebo, el litio o el divalproato. Sin embargo, el índice de abandono fue menor con los antipsicóticos atípicos respecto del haloperidol (riesgo relativo: 0.56; p = 0.03), en coincidencia con las recomendaciones de la APA que avalan la utilización de los antipsicóticos atípicos por su mejor perfil de tolerabilidad. La interrupción del tratamiento con un estabilizador del estado de ánimo en combinación con un antipsicótico atípico no difiere de la que se produce en los pacientes tratados con un estabilizador del estado de ánimo más placebo.

Los antipsicóticos se asocian con síntomas extrapiramidales –distonía, acatisia, discinesia y manifestaciones similares a la enfermedad de Parkinson. Aunque la incidencia es menor con los antipsicóticos atípicos que con los convencionales, la risperidona, el aripiprazol y la ziprasidona originan síntomas extrapiramidales con mayor frecuencia que el placebo. En un estudio, el 36% de los pacientes tratados con risperidona debió recibir medicación antiparkinsoniana en comparación con el 6% de los sujetos del grupo placebo. Otros estudios mostraron resultados similares para el aripiprazol y para la ziprasidona.

El TBP requiere tratamiento prolongado, de allí la necesidad de considerar los posibles efectos adversos a largo plazo. El aumento de peso puede asociarse con síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular o diabetes. Los efectos adversos metabólicos varían considerablemente entre los diferentes antipsicóticos atípicos. La olanzapina y la clozapina son los fármacos que con mayor frecuencia motivan aumento de peso, hiperglucemia y dislipidemia. Un grupo mostró que la clozapina y la olanzapina pueden asociarse con trastornos graves de la alimentación; no obstante, la clozapina sería algo más favorable que la olanzapina en este sentido.

La risperidona puede inducir hiperprolactinemia y manifestaciones extrapiramidales, mientras que la ziprasidona puede ocasionar prolongación del intervalo QT corregido. La clozapina se asocia con riesgo sustancial de agranulocitosis, hipotensión postural, sedación, convulsiones y síntomas antimuscarínicos. El aumento de peso asociado con los antipsicóticos debe ser particularmente considerado en los pacientes con sobrepeso o con antecedente personal o familiar de diabetes, obesidad o hiperlipidemias.

Otras clases de fármacos para el tratamiento de la manía aguda
Estabilizadores del estado de ánimo
El litio se aprobó para el tratamiento de la manía aguda en 1970 y como terapia de mantenimiento en 1974. Desde entonces se lo considera el tratamiento estándar para el TBP. El fármaco es especialmente útil para evitar las recidivas. Las náuseas, los cambios del apetito, la diarrea, los temblores, los mareos, la sed excesiva y el aumento de la diuresis son algunos de los efectos adversos asociados con el litio.

El divalproato, al igual que el litio, está recomendado por la APA como tratamiento de primera línea en la manía aguda. Es igual de eficaz que el litio; por lo general, se utiliza en los sujetos que no responden o que no toleran el litio.

El divalproato ejerce un efecto más rápido que el litio. Sin embargo, no está aprobado por la FDA como terapia de mantenimiento en el TBP o en la depresión aguda. El aumento de peso, las náuseas, la sedación y los mareos son algunos de los efectos adversos asociados con este fármaco.

La carbamazepina es eficaz en la manía aguda y como terapia de mantenimiento en el TBP. En 2004, la FDA aprobó el uso de un preparado de liberación prolongada para los episodios de manía aguda y para los episodios mixtos. El análisis conjunto de 2 trabajos reveló una mejoría significativa de la YMRS respecto del placebo en los sujetos tratados con la carbamazepina de liberación prolongada; el preparado también se asoció con efectos favorables en otras escalas de medición. Los efectos adversos más frecuentes incluyen los mareos, la sedación, las erupciones cutáneas, la sequedad bucal, las molestias gástricas y la constipación.

La oxcarbazepina es un derivado de la carbamazepina que se asocia con mejor perfil de seguridad y menos interacciones farmacológicas. Se dispone de poca información para los adultos; por su parte, un amplio estudio en 116 niños y adolescentes con TBP no reveló cambios en la YMRS en los pacientes tratados con oxcarbazepina respecto de los que recibieron placebo. Además, un porcentaje mayor de pacientes asignados al fármaco abandonó prematuramente el protocolo por efectos adversos. La cefalea, los mareos, la sedación, los trastornos de la marcha, el temblor, la fatiga, los trastornos de la visión y las molestias gastrointestinales son los efectos adversos más frecuentes.

Anticonvulsivos
En los últimos años se prestó gran atención a los anticonvulsivos de tercera generación –lamotrigina, gabapentín, topiramato, tiagabina y zonisamida– para el tratamiento de la manía. Los resultados de una revisión indicaron que la lamotrigina es eficaz para la depresión aguda y para el tratamiento a largo plazo de la depresión bipolar; en cambio, no es útil para la manía aguda. El gabapentín es útil como terapia adyuvante pero tampoco es útil en la manía aguda. Aunque el topiramato parece eficaz en la manía aguda, la información todavía no es concluyente.

Conclusiones
Con excepción de la clozapina, todos los antipsicóticos atípicos están aprobados para el tratamiento de la manía aguda; lo mismo es válido para el litio, la clorpromazina, el divalproato y la carbamazepina. Los antipsicóticos atípicos son igual de eficaces respecto del placebo y tienen eficacia similar a la del litio, el divalproato y el haloperidol. Sin embargo, algunos fármacos nuevos tienen efecto más rápido que los agentes tradicionales. La carbamazepina de liberación prolongada es útil en el tratamiento de la manía, mientras que los nuevos anticonvulsivos no parecen ser de utilidad. En el momento de seleccionar un fármaco determinado se debe considerar no sólo la eficacia sino también la seguridad, la tolerabilidad y el perfil de efectos adversos a largo plazo, concluye el experto.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica