Capacidad de dorzolamida y timolol de provocar efecto sobre la mitocondria en el glaucoma

El glaucoma es una de las causas de ceguera irreversible más comunes en todo el mundo. Este síndrome se caracteriza por la atrofia progresiva resultante de la muerte de células ganglionales de la retina. El glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) es una patología compleja que afecta varias estructuras oculares, como las células de la  malla trabecular (MT) y su matriz extracelular, vasos sanguíneos y neuronas ubicadas en la retina. Entre los mecanismos que provocan el daño de estas estructuras están el aumento de presión intraocular (PIO), daño vascular, reacción autoinmune, activación de la metaloproteasa, liberación de endotelina y producción de oxido nítrico. Pruebas experimentales recientes indican que uno de los principales mecanismos del GPAA es el estrés oxidativo prolongado.

Toda la pared de la cámara anterior, formada por la córnea, el iris y la MT entre ambos, está recubierta de células endoteliales. Estas células constituyen el componente interno de la MT y están en contacto directo con agentes oxidantes del humor acuoso, como el peróxido de hidrogeno. Las células endoteliales regulan el flujo saliente del humor acuoso.

En estudios anteriores se ha demostrado la existencia de un aumento del daño oxidativo del ADN en la MT de pacientes con glaucoma, por lo tanto, decidimos investigar si las medicaciones antiglaucoma como dorzolamida y timolol, tienen un efecto antioxidante directo sobre la MT.

Para investigar el mecanismo del efecto antioxidante, se realizaron experimentos con células de MT humana, que es la primera línea de interacción con el humor acuoso en la cámara anterior del ojo. También se estudiaron fracciones subcelulares conteniendo mitocondria, ya que dorzolamida reconoce la enzima de anhidrasa carbónica como principal objetivo. Dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica (AC) tópico con una importante actividad reductora de la PIO y efecto vasoactivo. Esta actividad se comparó con el agente betabloqueante timolol, cuyos efectos antioxidantes sobre las células endoteliales ya se han informado.

Pacientes y métodos:
La actividad antioxidante se estudió en tejido de MT obtenido de córneas donadas, células de MT humana jóvenes y viejas y sistemas acelulares compuestos de puro ADN y facciones subcelulares conteniendo o desprovistas de mitocondria. Se indujo el estrés oxidativo mediante peróxido de hidrógeno.

Fig. 1 Fragmentación del ADN evaluada mediante test de halo. A) Fragmentación del ADN según factor de difusión nuclear (es decir, la relación entre el área del halo nuclear externo (círculo rojo) y el núcleo interno (círculo negro). B) células endoteliales de malla trabecular humana sin exposición y expuestas a peróxido de hidrógeno solo o acompañado de timolol o dorzolamida. (magnificación x400)

Los resultados del presente estudio prueban que dorzolamida y timolol producen efectos antioxidantes que protegen la MT tomada de córneas humanas donadas. En los últimos tiempos se ha prestado atención a las propiedades antioxidantes de las drogas anti-glaucomatosas. Se informó que timolol tiene efectos protectores antioxidantes sobre las células endoteliales. En el presente estudio se presentaron pruebas de que dorzolamida tiene efectos antioxidantes en las células de la MT humana. Dorzolamida tiene propiedades antioxidantes más notables que timolol cuando el tejido presenta mitocondrias activas. Se ha sugerido que las mitocondrias tienen una función importante en el desarrollo del glaucoma. Las células de la MT en el GPAA presentan una función mitocondrial defectuosa y disfunción en la regulación del calcio intracelular.

El efecto antioxidante de dorzolamida se potencia ante mitocondria intacta, con efectos más notables en células de MTH jóvenes, que tienen una buena función mitocondrial, si se compara células viejas cuya función mitocondrial es mala. Por lo tanto, el tratamiento con dorzolamida en la primera etapa del glaucoma despliega los múltiples mecanismos de esta droga, incluyendo el efecto antioxidante. Por el contrario, la misma medicación sería menos efectiva al administrarla en una etapa avanzada del glaucoma.

El estrés oxidativo está íntimamente ligado a la acidificación en la mitocondria y en el citoplasma y puede inducir la muerte de células ganglionales retinianas por apoptosis. El efecto antioxidante de dorzolamida, protege contra la pérdida de células ganglionales. Semejante mecanismo podría explicar por qué con dorzolamida aumenta el flujo sanguíneo en la cabeza del nervio óptico y  coroides a los seis meses de tratamiento, lo que no ocurre con el timolol. El efecto antioxidante de timolol se ejerce a través de su propio metabolismo.

Finalmente, los presentes resultados indican que dorzolamida y timolol ejercen un efecto protector antioxidante sobre la MTH. Las propiedades antioxidantes de estas drogas desarrolladas para inhibir la producción de humor acuoso, son un factor determinante de sus propiedades terapéuticas. Deberán realizarse nuevas investigaciones para estudiar si este efecto está presente en otros betabloqueantes o inhibidores de la anhidrasa carbónica. Dorzolamida ejerció un efecto antioxidante en altas y bajas concentraciones de peroxido de hidrógeno, mientras que timolol solo actuó en bajas concentraciones de peroxido de hidrógeno. Esta diferencia está relacionada con las distintas propiedades y características farmacocinéticas de estas drogas. Timolol tiene efectos antioxidantes directamente asociados a su propio metabolismo. Por el contrario, dorzolamida ejerce la actividad protectora principalmente en presencia de mitocondria intacta. Esto indica que dorzolamida debe utilizarse para tratar el glaucoma cuando el daño de la MT trabecular no es avanzado y las células trabeculares tienen cierta viabilidad y función mitocondrial intacta.

Conclusiones:
El efecto antioxidante de timolol fue directo. El efecto antioxidante de dorzolamida involucra la mitocondria y puede darse en las primeras fases del glaucoma cuando el daño mitocondrial en el tejido de la MT es reducido.

♦ Síntesis y traducción: Dr. Martín Mocorrea, médico oftalmólogo.

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