Dificultades relacionadas con la identificación de las interacciones farmacológicas

Introducción y objetivos

La polifarmacoterapia es habitual y necesaria en la práctica clínica. No obstante, supone un riesgo importante de interacciones farmacológicas desde el punto de vista clínico. Lamentablemente, la información al respecto es limitada. Según los resultados de diferentes estudios, el 44%, 17% y 7% de los norteamericanos tomaron al menos 1, 3 o más y 5 o más medicamentos prescritos por un médico durante la última semana, respectivamente. Dichos valores fueron dobles o triples al considerar la población estadounidense de 65 años o mayor. El presente artículo se llevó a cabo para evaluar la frecuencia de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes y los motivos de ausencia de información al respecto.

Significado de la relevancia clínica de las interacciones farmacológicas

Según la Food and Drug Administration (FDA), un evento adverso grave es aquel que genera muerte, discapacidad significativa o persistente, hospitalización, anomalías congénitas, neoplasias, sobredosis significativa y otros eventos clínicos que requieren una intervención médica urgente. En algunos casos se considera que las interacciones farmacológicas relevantes son aquellas que provocan eventos adversos graves. Una postura alternativa sería considerar que cualquier interacción farmacológica que genera un evento desfavorable es clínicamente importante. Mientras que en el primer caso se observará un nivel elevado de falsos negativos, en el segundo el nivel de falsos positivos será considerable. Una postura intermedia podría incluir la consideración de la relevancia clínica de las interacciones farmacológicas ante la necesidad de modificar el tratamiento o ante la disminución del efecto terapéutico en comparación con lo esperado. En la práctica, la interacción entre los fármacos puede producir eventos adversos graves, disminuir la tolerancia, empeorar el cuadro clínico, generar nuevos síntomas, anular la eficacia del tratamiento o provocar síntomas de abstinencia. Por este motivo, la identificación de las interacciones farmacológicas resulta difícil y puede dar lugar a una subestimación de su importancia.

Indicadores de relevancia clínica de las interacciones farmacológicas

El nivel y el tipo de indicadores necesarios para considerar clínicamente importante una interacción farmacológica son discutidos. En general, se cree que cuanto menor es el umbral sintomático necesario para definir así una interacción, más difícil es probar su importancia. No obstante, su comprobación puede ser difícil aun si dicho umbral está representado por un evento adverso grave. La cuestión para considerar en este caso es cuán frecuente o fiable debe ser un evento adverso grave para indicar que tiene relevancia clínica.

Como ejemplo puede considerarse la advertencia aplicada a la nefazodona debido a que su administración se asocia con 1 caso de falla hepática que provoca la muerte del paciente o la necesidad de trasplante cada 250.000 a 300.000 años/paciente de exposición. Ante esta situación, el laboratorio fabricante decidió discontinuar su comercialización. La mayoría de los psiquiatras consideran la probabilidad de eventos adversos graves ante el empleo concomitante de un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). No obstante,  la información sobre la frecuencia de dichos eventos adversos es limitada. Además, la combinación de antidepresivos tiene lugar con frecuencia en otros ámbitos como la neurología y, según lo informado, la aparición de efectos adversos graves es infrecuente.

Es posible concluir que la información necesaria para tomar decisiones sobre el riesgo relativo de una interacción farmacológica es limitada. Esto es así aun si se consideran eventos adversos muy difundidos aunque no aceptados por toda la comunidad profesional. Dichos eventos incluyen el síndrome serotoninérgico, cuadro que puede resultar de la combinación de un IMAO y un ISRS.

Ausencia de información sobre la importancia clínica de las interacciones farmacológicas

La obtención de información sobre la importancia clínica de las interacciones farmacológicas se ve obstaculizada por cuestiones éticas. Realizar un estudio para evaluar el riesgo asociado con la combinación de determinados fármacos sería muy difícil en lo que respecta a la aprobación del protocolo y el reclutamiento de los pacientes. A esto se suma la ausencia de marcadores seguros de algunos eventos adversos graves, como el síndrome serotoninérgico. En cambio, para otros eventos, como la arritmia torsade de pointes, existen indicadores seguros como la prolongación del intervalo QT corregido (QTc).

Los cambios en la concentración de un principio activo resultantes de su interacción con otro son indicadores de interacciones farmacológicas de índole cinética. En estos casos, el mecanismo involucrado en la interacción puede tener lugar en el metabolismo enzimático. Este tipo de interacciones se observa, por ejemplo, ante la administración concomitante de fluoxetina o paroxetina con otros fármacos cuya concentración plasmática aumentará un 500%. Resta aún evaluar el modo de asociación entre la modificación del nivel de un determinado medicamento y la aparición de una interacción farmacológica clínicamente significativa. No queda clara la frecuencia con la cual el aumento de la concentración plasmática de un determinado fármaco provoca un efecto negativo clínicamente significativo. La realización de estudios con una potencia estadística suficiente para evaluar dichas cuestiones es complicada. Otras cuestiones problemáticas se vinculan a la predisposición de los investigadores y la obtención de la autorización necesaria para llevar a cabo un estudio de esa naturaleza.

Podría esperarse que la detección de una interacción farmacológica clínicamente relevante tenga lugar en la práctica clínica, sin necesidad de efectuar estudios específicos. Más aún, la descripción de interacciones farmacológicas es abundante en la literatura médica. No obstante, la observación clínica tiene limitaciones, como la presencia de falsos positivos, la baja sensibilidad y la ausencia de información sobre el riesgo relativo o la probabilidad de eventos clínicamente relevantes.

A modo de ejemplo se describe un estudio reciente donde se evaluó si el déficit de la isoenzima CYP2D6 vinculado a cuestiones genéticas o a la administración de inhibidores enzimáticos aumenta el riesgo de síntomas extrapiramidales ante la administración de risperidona. De acuerdo con los resultados, ese déficit se asoció con una probabilidad 3 o 4 veces superior de aparición de síntomas extrapiramidales agudos. Este resultado puede considerarse lo suficientemente grave para administrar anticolinérgicos o modificar el esquema terapéutico. No obstante, la detección de una situación similar en la práctica clínica puede ser difícil, ya que la aparición de esos síntomas puede atribuirse a la sensibilidad a la risperidona. Además, el tiempo disponible para evaluar a un paciente muchas veces es limitado para que el profesional considere la aparición de síntomas extrapiramidales debida a la interacción entre la risperidona con otro fármaco. Finalmente, en muchos casos se agregará un anticolinérgico sin siquiera plantear la necesidad de disminuir la dosis de risperidona para compensar la disminución de su depuración generada por el otro fármaco.