Infección tuberculosa

Introducción

El agente causal más común en los seres humanos, Mycobacterium tuberculosis, ya que existen otras 6 especies estrechamente relacionadas: M. bovis, M. africanum, M. microti, M. pinnipedii, M. caprae y M. canettii & quot. Todos estos miembros de una misma familia son patógenos obligados y causantes de TBC pero poseen propiedades fenotípicas y rango de hospedantes diferentes. Genéticamente están muy relacionados; el genoma de M. tuberculosis muestra más del 99,9% de similitud con M. bovis, la especie que infecta principalmente a los bovinos pero que también puede causar TBC en otros mamíferos, incluyendo el hombre. La epidemia actual de TBC se está sosteniendo por dos factores importantes: el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y su asociación con la TBC activa y la creciente resistencia de las sepas de M. tuberculosis a los medicamentos antituberculosos más eficaces (de primera línea). Otros factores incluyen la expansión de la población, la detección de casos paucibacilares y las tasas de curación en países empobrecidos, las guerras, el hambre, la diabetes mellitus, la descomposición social y, la falta de vivienda.

De acuerdo con estimaciones recientes, en 2008 se produjeron en todo el mundo 9,4 millones de casos de TBC nuevos activos correspondientes a una incidencia estimada de 139/100.000 habitantes. En diversos países, solo 5,7 de los 9,4 millones (casos nuevos y recaídas) fueron notificados a los programas nacionales contra la TBC mientras que el resto se basó en las evaluaciones de la efectividad de los sistemas de vigilancia. El número más elevado de casos de TBC se produjo en Asia (55%) seguido de África (30%). La mayor tasa de incidencia (351/100.000 habitantes) se registró en África, principalmente debido a la elevada prevalencia de la infección por el VIH. Se estima que en 2008, 1,4 millones (15%) de los pacientes con TBC incidente estaban coinfectados con el VIH. En todo el mundo, el total de casos prevalentes de TBC en 2008 fue 11,1 millones correspondientes a 164 casos/100.000 habitantes, que resultaron en 1,8 millones de muertes, (incluyendo 0.500 mil pacientes coinfectados con el VIH).

Cerca de 440.000 casos de TBC resistente a múltiples drogas (TBC-RMD), definida como la infección con cepas de M. tuberculosis resistentes al menos a 2 de los medicamentos de primera línea más importantes, la rifampicina (RMP) y la isoniacida (INH), se produjeron en 2008. Para el 2009, en 58 países se había detectado la TBC extensivamente resistente (TBC-ER), definida como la infección por cepas de TBC_RMD, es además resistente a las fluoroquinolonas y los antituberculosos de segunda línea como los agentes inyectables kanamicina, amikacina o capreomicina. Mientras que la TBC-RMD tiene un tratamiento difícil y costoso, la TBC-ER es prácticamente una enfermedad incurable en la mayoría de los países en desarrollo.

Establecimiento y persistencia de la infección latente por M. tuberculosis

La TBC es una enfermedad contagiosa; la infección se produce por la inhalación del núcleo de gotitas (partículas de 1-5 micras de diámetro) que contienen M. tuberculosis expectorado por los pacientes con TBC pulmonar o laríngea activa, por lo general cuando el paciente tose. La transmisión activa es más frecuente en los hogares y lugares pequeños llenos de gente, en los países con una incidencia elevada TBC; el riesgo de infección depende de varios factores tales como la capacidad de infección del caso fuente, la cercanía del contacto, la carga bacilar inhalada y el estado inmunitario del huésped. Los estudios de epidemiología molecular han demostrado que existen claras diferencias en la presentación de la enfermedad y la demografía en los países con incidencia elevada y baja.

En varios países africanos y asiáticos, la gran mayoría de las infecciones son causadas por M. tuberculosis y las tasas de incidencia son más elevadas en los adultos jóvenes, con más casos resultantes de episodios recientes de infección o reinfección. Al contrario, en los países de Europa occidental y América del Norte con baja incidencia de TBC se observa una mayor proporción de casos activos de TBC en pacientes mayores o inmigrantes de países con una incidencia elevada de TBC. La TBC pulmonar da cuenta de más del 85% de los casos de TBC activa en los países con incidencia elevada de TBC mientras que la incidencia de TBC extrapulmonar es más común en los países con baja incidencia de TBC, en particular entre los individuos infectados por el VIH y los inmigrantes originarios de los países con TBC endémica. Los núcleos de las gotitas inhaladas impiden la defensa de los bronquios debido a su pequeño tamaño y penetran en los alvéolos terminales de los pulmones donde son fagocitados por las células presentadoras de antígenos fagocíticas, incluyendo los macrófagos alveolares y pulmonares y las células dendríticas.

En en el espacio alveolar pulmonar, M. tuberculosis puede infectar a las células no fagocíticas, como las células endoteliales, las células M tipo 1 y 2 y las células epiteliales. En la fase inicial de la infección por M. tuberculosis, internalizada por los macrófagos y las células dendríticas, se replica dentro de las células, y las células inmunes cargadas de bacterias pueden atravesar la barrera alveolar y provocar la difusión sistémica. La replicación intracelular del patógeno y la difusión simultánea a los ganglios linfáticos pulmonares y otros sitios extrapulmonares se produce antes de que se desarrolle la respuesta inmune de adaptación.

La entrada de M. tuberculosis en las células inmunológicas fagocíticas en el espacio alveolar comienza con el reconocimiento de los patrones moleculares asociados a patógenos específicos por los receptores de reconocimiento de patógenos que inician una respuesta inmune innata coordinada por el huésped. Los componentes de M. tuberculosis son reconocidos por los receptores del huésped (receptores símil toll, receptores símil dominio de oligomerización ligado a nucléotidos, y lectinas tipo C [Mincle]). Las lectinas C incluyen a los receptores de manosa, las no integrinas atrapantes de moléculas de adhesión intercelular específicas de las células dendríticas, lectina C macrófago inducible y lectina 1 C asociada a células dendríticas tipo1.

La señalización de los receptores símil toll es la rama principal de la respuesta inmune innata y M. tuberculosis se internaliza a través de diferentes receptores que pueden tener diferentes destinos. La envoltura celular de M. tuberculosis se compone de una pared celular cubierta con una gruesa capa de cera de lípidos, polisacáridos y ácido micólico. Los ligandos más importantes de la superficie celular de M. tuberculosis que interactúan con los receptores tipo toll y otros receptores incluyen las lipoproteínas de 19 y 27 kDa, las glucolipoproteínas de 38 kDa, los glucolípidos (fosfatidilinositol manósido; lipomannan, lipoarabinomanan, lipoarabinomanan recubierto de manosa, dimicolato de trehalosa).

Otros ligandos pueden incluir las proteínas de la superficie expuesta como la LprA y la LprG y las proteínas de entrada a células de mamíferos codificadas por los operones mce1 y mce3. Normalmente, las señales generadas a través de los receptores símil toll y la lectina C promueven la respuesta inmune proinflamatoria mientras que el reclutamiento preferencial de las no integrinas atrapantes de moléculas de adhesión intercelular específicas inducen la supresión y/o el agotamiento de la respuesta inmune. Los glucolípidos y las lipoproteínas ya  mencionados expuestos en la superficie celular de M. tuberculosis son reconocidos principalmente por los receptores símil toll tipo 2.

La interacción de los ligandos de M. tuberculosis con los receptores tipo toll inicia una cascada de señalización intracelular que culmina en una respuesta proinflamatoria (beneficiosa para  el huésped), pero las estrategias de la bacteria  también han evolucionado y pueden desencadenar señales que empañan la respuesta inmune innata (beneficiosa para el patógeno). El proceso proinflamatorio provoca la activación del factor de transcripción nuclear (NF)-κ B y la producción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y óxido nítrico, ya sea a través de la diferenciación mieloide de las vías independiente o dependiente de las proteínas 88 de respuesta primaria (MyD88).

Además de los macrófagos y las células dendríticas, en la respuesta inmune efectiva también participa una amplia gama de otros componentes inmunológicos contra M. tuberculosis e incluyen las células T α ß (ambas CD4+ y CD8+), las células T restringidas CD1 y las células T citotóxicas, como así las citocinas producidas por las células inmunes. Las más importantes son las células T CD4+ T y el interferón citocina (IFN)-γ

Los dos mecanismos principales de defensa de los macrófagos son la fusión de los fagosomas que contienen M. tuberculosis con los lisosomas (fagolisosoma), que es bactericida, y la generación de óxido nítrico y otros intermedios de nitrógeno reactivos, de efectos sobre los bacilos. Los fagosomas que contienen M. tuberculosis maduran a través de una serie de eventos de fusión y fisión con varias vesículas endocíticas que culminan en un fagolisosoma. Los eventos de fusión-fisión remodelan la membrana fagosómica. La cascada de señalización Ca+2  y el reclutamiento de ATPasa  vacuolar transportadora de protones (vH+-ATPasa) provocan la disminución del pH interno que permite que las hidrolasas ácidas derivadas del lisosoma funcionen de manera eficiente por su efecto microbicida. Otro mecanismo micobactericida de los macrófagos es la destrucción del lisosoma de M. tuberculosis mediada por los péptidos derivados de la ubicuitina. La ubicuitinación destruye el bacilo de la TBC por autofagia como los péptidos derivados de la ubicuitina alteran la integridad de la membrana de M. tuberculosis permitiendo que el óxido nítrico destruya de manera más eficiente. La apoptosis de los macrófagos infectados participa en la defensa del huésped contra la infección y las vesículas apoptóticas conteniendo antígenos micobacterianos son fagocitadas por las células dendríticas para activar a las células T CD8+ por los antígenos encerrados en los fagosomas.

Los antígenos de las micobacterias que se hallan en los macrófagos o en las células dendríticas son recogidos por las moléculas MHC de clase II y presentados a las células T CD4+. La membrana fagosómica también está equipada con un mecanismo de procesamiento clase MHC. También las proteínas CD1 presentan a las células T glucolípidos, lípidos y lipopéptidos de lípidos ricos en M. tuberculosis. Por otra parte, las vesículas formadas debido a la apoptosis de los macrófagos infectados con M. tuberculosis son absorbidas por las células dendríticas y presentadas a las células T a través de MHC clase I y moléculas CD1.

Inmediatamente después de la entrada de M. tuberculosis, los macrófagos alveolares producen citocinas inflamatorias y quimiocinas que sirven como una señal de infección. Los monocitos, los neutrófilos y los linfocitos migran al sitio de la infección pero no pueden matar a las bacterias de manera eficiente. Durante este tiempo, los bacilos resisten a los mecanismos bactericidas de los macrófagos (fagolisosoma) evitando la fusión fagosoma-lisosoma, se multiplican en el fagosoma y finalmente salen del fagosoma/lisosoma causando la necrosis de los macrófagos. La salida de M. tuberculosis del fagosoma/lisosoma está favorecida por la proteína blanco antigénica de secreción precoz 6-kDa (ESAT-6)  y el sistema de secreción proteica ESX-1 codificado por la región de diferencia 1, un segmento gnómico presente en todas las cepas virulentas de M. tuberculosis y  M. Boris pero está ausente en la vacuna BCG con cepas de M. bovis. La proteína ESAT-6 se asocia con liposomas que contienen dimiristoilfosfatidilcolina y colesterol y causan la desestabilización y la lisis de los liposomas. También se ha mostrado que la proteína ESAT-6, liberada durante la acidificación de los fagosomas del complejo ESAT-6:proteína filtrada 10 kDa del filtrdo de cultivo (CFP-10) (secretado por M. tuberculosis vivo a través del sistema de secreción ESX-1) se inserta por sí mismo en la bicapa lipídica y causa la lisis del fagosoma y la salida de los bacilos tuberculosos. ESAT-6 también induce la apoptosis de los macrófagos a través de la vía dependiente de la caspasa, y la citólisis de las células epiteliales alveolares tipos 1 y 2 y ayuda a la diseminación de M. tuberculosis.

Los bacilos liberados se multiplican fuera de la célula y son fagocitados por otros macrófagos que también fracasan en controlar el crecimiento de M. tuberculosis y son destruidos. Esta progresión de eventos continúa sin oposición (en las personas con una respuesta inmune débil) llevando a la TBC activa en aproximadamente el 10% de los individuos (TBC primaria). Sin embargo, 2-8 semanas después de la infección, en la gran mayoría de individuos infectados se desarrolla una respuesta inmune efectiva mediada por células, ya que las células dendríticas con bacilos maduros fagocitados migran hacia los ganglios linfáticos regionales y estimulan a las células T CD4+ y CD8+) contra los antígenos de M. tuberculosis. La respuesta inmune específica produce células T preparadas que migran retornando al foco de la infección guiadas por las quimiocinas producidas por las células infectadas. La acumulación de macrófagos, células T y otras células del huésped (dendríticas, fibroblastos, endoteliales y del estroma) inducen la formación de granulomas en el sitio de la infección. Las células T CD4+ productoras de IFN-γ reconocen a los macrófagos infectados presentando antígenos de M. tuberculosis y los matan.

Los primeros estadios de la formación del granuloma parecen beneficiar a M. tuberculosis ya que en el sitio de la infección ESAT-6 promueve la acumulación de macrófagos en diferentes etapas de activación y maduración, donde el bacilo tuberculoso se  multiplica sin oposición e y los macrófagos infectados pueden también transportar a los patógenos a otros sitios del cuerpo. La eventual formación de granulomas sólidos debido a una respuesta inmunitaria eficaz aísla a los bacilos de la TBC del resto del tejido pulmonar, limita la propagación de las bacterias y proporciona un microambiente para las interacciones de los macrófagos y otras células inmunes y citocinas. También es evidente ahora que los individuos infectados con M. tuberculosis tienen respuestas de inmunidad innata diferentes, lo que conduce a la formación de distintas lesiones granulomatosas, algunas de las cuales eliminan a todos los bacilos (inmunidad esterilizante), mientras que otras permiten la persistencia y viabilidad del M. tuberculosis en el microambiente.

En los modelos de primates de TBC humana latente, la infección en dosis baja muestra por lo menos 2 tipos de granuloma tuberculoso. El clásico granuloma caseoso compuesto por macrófagos epiteliales, neutrófilos y otras células inmunes rodeadas de fibroblastos. M. tuberculosis reside dentro de los macrófagos en la región central de necrosis caseosa que es hipóxica. El segundo tipo de granuloma (lesiones fibróticas) se compone principalmente de fibroblastos y contiene muy pocos macrófagos, sin embargo, la ubicación exacta de M. tuberculosis viable en estas lesiones no se conoce.

Con la formación de granulomas y una respuesta inmunológico eficaz, la mayoría de los bacilos muere y la progresión de la enfermedad se detiene. Aunque la respuesta inmune proinflamatoria es en general beneficiosa para el huésped, es esencial restringir esta respuesta para evitar el riesgo de que se produzca una inflamación excesiva que podría dañar los tejidos del huésped. Esto se logra a través de una familia de receptores tirosina-cinasa que proporciona un mecanismo de retroalimentación negativo para ambos, mediado por receptores tipo toll y la respuesta inmune inflamatoria derivada de las citocinas. Este mecanismo de defensa del huésped ha sido explotado por M. tuberculosis para su supervivencia. Varios factores de M. tuberculosis, tales como la lipoproteína de 19 kDa, los gluolípidos (sobre todo el lipoarabinomanan cubierto de manosa), el dimicolato trehalosa y otros) pueden modular las vías de procesamiento antigénico por las moléculas MHC clase I y II y las moléculas CD1, la biogénesis faogolisosómica y otras vías de señalización de los macrófagos. La supresión de estas respuestas atenúa las funciones microbicidas de los macrófagos y otras células inmunológicas (como los reactivos intermedios del nitrógeno) o impiden su correcta maduración (fagolisosoma).

La inhibición de las respuestas de los macrófagos al M. tuberculosis da como resultado un subgrupo de macrófagos infectados incapaces de presentar los antígenos de M. tuberculosis a las células T CD4+. Esto se traduce en la activación insuficiente de las células T efectoras causante de la evasión de la vigilancia inmunológica y la creación de nichos en los cuales M. tuberculosis sobrevive. La hipoxia, la deficiencia de nutrientes, el pH bajo y la inhibición de la respiración por el óxido nítrico en el microambiente del granuloma inducen un programa de latencia del M. tuberculosis. En los bacilos sobrevivientes estas condiciones inician una fase inactiva con muy poca o ninguna actividad metabólica y de replicación; sin embargo, la expresión de los antígenos de latencia regulados por el grupo de genes DosR continúa. También es probable que  en estas condiciones, para su supervivencia, M. tuberculosis forma estructuras tipo esporas, normalmente observadas con otras micobacterias en respuesta a fases estacionarias  prolongadas o de carencia de nutrientes. La disminución de la permeabilidad de la membrana externa también protege a M. tuberculosis de ser eliminado por los péptidos derivados de la ubicuitina. Por lo tanto, algunos bacilos no replicantes (resistentes) evitan ser eliminados por el sistema inmune y logran persistir. Esta infección tuberculosa latente (ITL) en una persona sin signos evidentes de la enfermedad se identifica por la respuesta de hipersensibilidad retardada al derivado proteico purificado (PPD), preparado a partir del filtrado del cultivo de M. tuberculosis (prueba cutánea de la tuberculina PT). Los bacilos latentes pueden habitar en el granuloma durante toda la vida del huésped, pero son capaces de reanudar su crecimiento cuando la respuesta inmune se ve comprometida (TBC reactivada). La OMS ha estimado que una tercera parte de la población mundial total tiene infección latente por M. tuberculosis y el 5% -10% de los individuos infectados desarrollará la enfermedad activa en algún momento de su vida. Sin embargo, el riesgo de desarrollar la enfermedad activa es de 5%-15% por año mientras que en los individuos coinfectados por el VIH el riesgo de por vida es de aproximadamente 50%.

Para salir del letargo, la reactivación de la infección latente requiere de M. tuberculosis. Las transglucosilasas líticas, conocidas como factores de promoción de la reanimación y una endopeptidasa de M. tuberculosis han sido reconocidas como componentes vitales para la reactivación de la latencia. Aunque la reactivación de la infección latente puede ocurrir décadas después de la infección inicial, la persona está en mayor riesgo de desarrollar la enfermedad activa durante los 2 primeros años después de la infección. Hay varios factores que pueden desencadenar el desarrollo de la enfermedad activa a partir de la reactivación de la infección latente, y por lo general implican el debilitamiento del sistema inmunológico. La infección por el VIH es el factor de riesgo más importante para la progresión a enfermedad activa en los adultos, ya que causa agotamiento y alteraciones funcionales de las células T CD4+ y/o las células T CD8+, fundamentales para la protección contra la TBC activa. Del mismo modo, la infección por M. tuberculosis acelera la progresión de la infección por VIH al SIDA y, finalmente, a la muerte. En los casos de SIDA actuales, para la definición diagnóstica de SIDA alcanza con denominarla como TBC pulmonar o extrapulmonar en pacientes infectados por el VIH. Sin embargo, la reactivación de la TBC puede ocurrir en cualquier órgano o sistema de individuos inmunocompetentes; por lo general ocurre en los lóbulos pulmonares superiores, donde la mayor presión de oxígeno favorece un buen crecimiento bacilar.

Nuevo modelo dinámico de infección tuberculosa latente

El modelo tradicional de ITL se inicia con la entrada de M. tuberculosis en las células presentadoras de antígeno en los alvéolos pulmonares; el patógeno logra la supervivencia intracelular mediante varias estrategias de evasión como la neutralización del pH fagosómico, la presentación de antígenos por los macrófagos y las células dendríticas que estimulan a las células T CD4+, la apoptosis de los macrófagos infectados y la interferencia con la autofagia. Las primeras etapas del desarrollo del granuloma benefician al patógeno, ya que invade a los macrófagos en diferentes estadios de activación y maduración y por lo tanto sobrevive cuando el conjunto libre de fagocitos y granulocitos polimorfonucleares se transforma en un granuloma sólido. Aunque por el momento se evita la enfermedad activa, igual se produce la infección latente porque el patógeno no se elimina. El bacilo de la TBC es resistente al ataque inmunológico a medida que pasa a una fase inactiva con metabólico y actividad de replicación muy bajos o nulos. Sin embargo, durante la infección latente, la expresión de un grupo de genes DosR continúa.

La naturaleza metabólica y física exacta y la ubicación del bacilo tuberculoso persistente en estado latente siguen siendo desconocidas. El bacilo puede permanecer latente durante toda la vida del huésped sin causar la enfermedad activa o pudiendo causar la enfermedad varios años o incluso décadas más tarde. El deterioro debido al agotamiento o la supresión de la inmunidad de las células T provoca la reanimación de M. tuberculosis a partir de una fase metabólicamente latente a otra activa que lleva a la enfermedad TBC (TBC reactivada). Sin embargo, el riesgo de que la enfermedad se reactive es más elevado durante los dos primeros años que siguen a la infección por M. tuberculosis. Del mismo modo, la reactivación de la TBC en personas  inmunocompetentes que migran desde países con TBC endémica a los países con baja incidencia de TBC también se produce generalmente en el plazo de los 2 primeros años de su migración. Sobre la base de estas observaciones y algunos datos experimentales recientes, se ha propuesto un modelo dinámico de ITL en el que, en los individuos inmunocompetentes, la reactivación endógena como así la respuesta al daño se producenconstantemente.

El modelo sugiere que durante las etapas iniciales de la infección (desarrollo del granuloma), M. tuberculosis crece bien en el interior del fagosoma y luego escapa del fagosoma/fagolisosoma liberándose en el medio extracelular debido a la necrosis de los macrófagos. Algunos de los bacilos extracelulares detienen la replicación debido a la hipoxia y acidez del medio     ambiente, a la escasez de nutrientes (similar a la de los cultivos bacterianos estacionarios) y a la presencia de enzimas bactericidas liberadas por la destrucción de las células inmunes, incluso antes de que se haya desarrollado una respuesta inmune completa efectiva. Con el desarrollo de una respuesta inmune efectiva, los bacilos en crecimiento activo son fácilmente destruidos, pero la los bacilos metabólicamente inactivos no replican (inactivos), resisten a su eliminación y pueden sobrevivir. El modelo también asigna un papel importante a los macrófagos espumosos que surgen durante un proceso inflamatorio crónico (como la TBC), debido a la fagocitosis de los desechos celulares ricos en ácidos grasos y colesterol.

En la difusión y/o disminución de la infección, el modelo sugiere que como los macrófagos espumosos fagocitan M. tuberculosis extracelulares no replicantes ricos en lípidos junto con restos celulares, los bacilos no mueren debido a que no replican y son metabólicamente inertes (latente). Al mismo tiempo, los bacilos tuberculosos tampoco crecen en el medio intracelular ya que los macrófagos ahora están activos. Como los macrófagos espumosos que contienen bacilos no replicantes salen de los granulomas pulmonares hacia el árbol bronquial, M. tuberculosis se aloja en una región diferente del parénquima pulmonar debido a que los aerosoles generados por el aire inspirado llevan a los bacilos a esta nueva ubicación y tienen otra oportunidad para iniciar el proceso infeccioso. En este proceso de control de la infección durante el proceso de reinfección, los bacilos se alojan en los lóbulos superiores y pueden tener la oportunidad de causar una lesión cavitaria. Esto se debe a que la presión de oxígeno es más elevada en los lóbulos superiores, lo que puede favorecer el un aumento rápido de la concentración bacilar extracelular, que no puede ser controlada por la respuesta inmune óptima del huésped. La respuesta inflamatoria posterior, mucho más fuerte, conduce a la destrucción del tejido, la licuefacción y el crecimiento bacilar extracelular, lo que amplifica más la respuesta y hace que se desarrolle la caverna.

En un subgrupo de individuos infectados que no está en riesgo de reinfección, el modelo de infección dinámico, con la participación del drenaje y la destrucción de los bacilos no replicantes en el estómago durante un período de tiempo, propone la depuración lenta de la infección latente. Un estudio reciente llevado a cabo en Noruega, un país con un riesgo bajo de transmisión activa de infección o reinfección, ha demostrado que las tasas de reactivación de la TBC entre los pacientes previamente expuestos a M. tuberculosis han disminuido progresivamente durante varios años. Por otra parte, la prevención de la reinfección por los bacilos latentes reanimados mediante la isoniacida, durante el control de la infección en los ciclos de crecimiento de la reinfección también explica cómo el tratamiento de solo 9 meses con un solo fármaco es eficaz frente a la división activa de los bacilos, es altamente efectivo para una infección latente sostenida por bacilos no replicantes  , los que presumiblemente pueden sobrevivir durante la vida útil del huésped.

Diagnóstico de infección latente por M. tuberculosis

A pesar de que en muchos países con baja incidencia de TBC el control y el manejo de la misma se centran en identificación y el posterior tratamiento de las personas con ITL, la identificación real de los sujetos con ITL no es viable actualmente en los seres humanos. Las pruebas diagnósticas actuales (de PT cutánea o las pruebas más recientemente desarrolladas basadas en células) solo están diseñadas para medir la respuesta de adaptación inmune del huésped expuesto a M. tuberculosis, por lo general 6-8 semanas después de la exposición al bacilo. La PT mide la inmunidad celular en la forma de la respuesta de hipersensibilidad retardada a un cóctel complejo de más de 200 antígenos de M. tuberculosis, conocida como derivado de proteína purificada (PPD); el resultado de la prueba por lo general se lee como una induración (en mm) registrada 48 a 72 horas después de la inyección intradérmica de PPD.

Los criterios para una prueba de PT positiva varían considerablemente y dependen del inóculo y el tipo de preparación utilizado en la prueba. En Estados Unidos, generalmente se utilizan 5 unidades de PT (UT) y se considera positiva a la induración ≥5 mm en seropositivos para el VIH o en receptores de órganos trasplantados o en una persona en contacto con un caso conocido de TBC activa. Sin embargo, en personas nacidas en el extranjero, en países con incidencia elevada de TBC o personas con mayor riesgo de exposición a M. tuberculosis (por ej., profesionales de la salud) se considera positiva a una induración de ≥10 mm. En la mayoría de los países europeos se utilizan 2 UT y en los adultos inmunocompetentes se considera positiva una induración ≥10 mm. En el Reino Unido se utilizan 10 UT y la induración es positiva cuando mide 5-15 mm en los no vacunados con BCG y ≥15 mm en los adultos inmunocompetentes vacunados con BCG. La PT >20 mm por lo general corresponde a la enfermedad activa, sin embargo, también puede haber una prueba negativa en un paciente con TBC activa debido a la anergia o la administración incorrecta de la prueba o el almacenamiento inadecuado de los reactivos, comprometiendo así su sensibilidad.