Introducción

La nefropatía diabética es la causa de más del 45% de los casos de enfermedad renal en estadio terminal en los EE.UU. Es sabido que en el momento en que la albuminuria se vuelve detectable ya existe daño estructural renal significativo. Los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) son más eficaces que otros antihipertensivos para disminuir la progresión de la nefropatía en pacientes con diabetes mellitus, proteinuria y menor tasa de filtración glomerular (TFG). Además, estos agentes han mostrado disminuir el grado de proteinuria en pacientes diabéticos. Si bien en algunos estudios la reducción de la proteinuria se asoció con menor disminución de la TFG, esta relación no se evaluó en forma controlada. Por otra parte, el grado de reducción de la proteinuria no está reconocido como un criterio de valoración sustituto para resultados definitivos, como puede ser la progresión a enfermedad renal en estadio terminal.

El objetivo del presente estudio, el Renin-Angiotensin System Study (RASS), fue evaluar el efecto del bloqueo del SRAA con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de angiotensina (ARA) sobre la progresión de las lesiones morfológicas retinianas y renales en pacientes con diabetes tipo 1 sin hipertensión ni albuminuria.

Métodos

El RASS fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo, en el que se compararon los efectos renales y retinianos del IECA enalapril y del ARA losartán con placebo. El período de seguimiento fue de 5 años y los criterios principales de valoración fueron el cambio en la fracción de volumen glomerular ocupada por tejido mesangial (volumen fraccional mesangial) y la tasa de progresión de retinopatía diabética de 2 grados. Algunos criterios secundarios de valoración comprendieron los cambios en otros parámetros glomerulares, vasculares, tubulares e intersticiales, en la tasa de albuminuria y en la TFG.

Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a enalapril, losartán o placebo. Las dosis iniciales de los fármacos fueron de 10 mg y 50 mg diarios, respectivamente. Sin embargo, durante el estudio éstas debieron duplicarse por la publicación de nuevos datos que indicaban que las dosis mayores se asociaban con mayor reducción de la proteinuria.

Algunos de los criterios de exclusión fueron la hipertensión, tasa de albuminuria > 20 µg por minuto, embarazo, adhesión menor del 85% y TFG < 90 ml por minuto por 1.73 m2 de superficie corporal.

En el subgrupo de evaluación de la retinopatía diabética se incluyeron pacientes sometidos un fondo de ojo al inicio del estudio, en el que no se observaron signos de retinopatía diabética. La duración de la diabetes en los participantes del estudio fue de 2 a 20 años.

Resultados

Inicialmente fueron evaluados 1 065 pacientes, de los cuales 703 rechazaron participar en el estudio y 73 cumplieron con alguno de los criterios de exclusión. Por último, 285 individuos fueron aleatorizados: 256 (90%) fueron incluidos en la evaluación de la biopsia renal y 223 (88%), en la de la retinopatía. No hubo diferencias significativas en las características demográficas de base entre los tres grupos. La tasa de adhesión fue de 85% y la tasa de asistencia a las consultas, por encima del de 93%, sin diferencias entre los grupos (p = 0.87 y p = 0.92, respectivamente).

El porcentaje de hemoglobina glucosilada fue similar en los grupos asignados a enalapril, losartán y placebo (medias de 8.6%, 8.7% y 8.3% respectivamente, p = 0.54), al igual que las dosis utilizadas de insulina (p = 0.29). Los valores de presión arterial sistólica y diastólica (media ± desviación estándar) fueron menores en los grupos asignados a enalapril (113 ± 9/66 ± 6 mm Hg) y losartán (115 ± 8/66 ± 6 mm Hg) respecto del grupo que recibió placebo (117 ± 8/68 ± 5 mm Hg) (p < 0.001 para la presión sistólica y p < 0.02 para la presión diastólica). Nueve pacientes del grupo placebo, 3 del grupo de enalapril y 4 del grupo de losartán recibieron diagnóstico de hipertensión durante el estudio (p = 0.04).

El aumento en el volumen fraccional mesangial a los 5 años –criterio principal de valoración– fue de 0.016 unidades en el grupo placebo (p = 0.004) y de 0.026 unidades en el grupo asignado a losartán (p < 0.001). En el grupo que recibió enalapril no se registró un cambio significativo (modificación de 0.005 unidades, p no significativa). El cambio observado con placebo no fue significativamente diferente del que detectado con enalapril (p = 0.16) o losartán (p = 0.17). Los resultados observados respecto de los criterios secundarios de valoración fueron similares. La tasa de albuminuria aumentó en forma significativa sólo en el grupo asignado a losartán (p = 0.04). De forma similar, la incidencia de microalbuminuria a los 5 años fue mayor en el grupo tratado con losartán respecto del asignado a placebo (17% y 6% respectivamente, p = 0.01), pero no hubo diferencias significativas entre enalapril y placebo (4% y 6%, p = 0.96). La disminución de la TFG fue similar en los tres grupos.

En total, 223 pacientes completaron los estudios de retinopatía diabética. Al inicio, un 34% de los pacientes no tenía retinopatía diabética, 40% tenía retinopatía no proliferativa mínima, 18% presentaba retinopatía no proliferativa precoz y 9%, retinopatía no proliferativa moderada a grave. No hubo diferencias en la distribución inicial de la retinopatía entre los tres grupos. A los 5 años, se observó una progresión de la retinopatía de al menos 2 grados en un 38% de los pacientes que recibieron placebo, en comparación con un 25% de los sujetos tratados con enalapril (p = 0.02) y un 21% de los que recibieron losartán (p = 0.008). La probabilidad de progresión > 2 grados se redujo un 65% con enalapril (odds ratio [OR] en relación con placebo: 0.35; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.14 a 0.85) y en un 70% con losartán (OR: 0.3; IC: 0.12 a 0.73).

La tasa de eventos adversos en general fue baja y similar en los tres grupos. Se produjeron 3 defunciones, una por cetoacidosis en el grupo de enalapril, otra debido a hemorragia cerebral traumática en un paciente que recibía losartán y la tercera por hipoglucemia en un individuo asignado a placebo. La incidencia promedio de cetoacidosis, hipoglucemia o ambas fue similar en los tres grupos. Se observó tos crónica en 12 pacientes que recibían enalapril, 6 asignados a losartán y 4 tratados con placebo. Uno de los pacientes tratados con enalapril tuvo hiperpotasemia transitoria y uno que recibió losartán presentó elevación transitoria de la creatininemia, pero ninguno debió abandonar el estudio.

Discusión

El volumen fraccional mesangial es la variable que se correlaciona en forma más precisa con la reducción en la TFG en la nefropatía diabética, por lo que se decidió utilizarlo como criterio principal de valoración en este ensayo. A pesar de obtener resultados normales de presión arterial y de excreción urinaria de albúmina, los pacientes incluidos en el estudio tenían alteraciones estructurales, características de la nefropatía diabética de base. Al final del ensayo, el volumen fraccional mesangial aumentó, al igual que casi todas las características estructurales evaluadas de la nefropatía diabética. El daño renal fue similar en los grupos asignados a placebo, losartán o enalapril. En este estudio tampoco se observaron diferencias entre las ramas en la reducción de la TFG. Sin embargo, en el grupo que recibió losartán hubo mayor tasa de excreción de albúmina y mayor incidencia de microalbuminuria. En otros ensayos previos no se observó este efecto del tratamiento con ARA, por lo que el hallazgo de que el tratamiento con uno de estos agentes aumenta la albuminuria no ha sido confirmado en otros estudios. La tasa de disminución de la TFG fue aproximadamente el doble de la esperable en personas sanas de la misma franja etaria, pero no se advirtieron diferencias entre los grupos.

En los pacientes con concentraciones elevadas de creatinina, proteinuria y diabetes tipo 1 o con creatininemia alta y diabetes tipo 2, los inhibidores del SRAA parecen ser más eficaces que otros antihipertensivos en la prevención del daño renal. Existen pruebas de que estos fármacos aumentan el tiempo necesario hasta duplicar la concentración de creatinina, la supervivencia sin diálisis y la supervivencia general. Si bien los IECA demostraron disminuir la hiperplasia intersticial en pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria, el ensayo RASS mostró que el volumen fraccional mesangial aumentó más del 50% en las tres ramas estudiadas. Estos resultados señalan que no sería correcto extrapolar las observaciones hechas en estadios avanzados de la nefropatía diabética a estadios más tempranos. Por otra parte, tampoco es correcto suponer que los tratamientos que resultaron útiles en la diabetes tipo 1 también lo serán en la diabetes tipo 2, ya que, además de las diferencias estructurales del daño renal entre ambas, la segunda suele acompañarse de hipertensión, obesidad y otros factores de riesgo.

La disminución de la proteinuria observada con el tratamiento con ARA o IECA parece deberse a un efecto directo de los fármacos y no a la disminución del daño renal. En consecuencia, es posible que el efecto de estos fármacos esté limitado a un enmascaramiento de la enfermedad y no a la prevención real.

Este ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo examinó los efectos del bloqueo del SRAA sobre los cambios estructurales precoces del riñón en pacientes normotensos con diabetes tipo 1 y normoalbuminuria. Si bien no se observaron diferencias sobre la progresión de la nefropatía, el tratamiento con enalapril y losartán se asoció con la reducción de la progresión de la retinopatía diabética de 2 grados o más en 65% y 70%, respectivamente. Esta reducción, no asociada con los valores de la glucemia, puede deberse a la disminución de la presión arterial o a un efecto directo del bloqueo del SRAA a nivel local. En estudios previos se demostró que el control estricto de la presión arterial disminuye la progresión de la retinopatía, con independencia del tipo de antihipertensivo utilizado.

Conclusión

El bloqueo del SRAA con un IECA o un ARA no mostró disminuir el daño renal estructural o funcional en pacientes normotensos con diabetes tipo 1 y normoalbuminuria. Estos datos no avalan el uso de estos fármacos para la prevención primaria de la nefropatía diabética. Por el contrario, sí se observó que el enalapril y el losartán disminuyen el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica