Revisión sobre Lipoproteína (a)

Introducción

Durante muchos años, la lipoproteína (a) [Lp (a)] ha sido considerada un factor de riesgo  cardiovascular. Hasta la fecha, debido a que no hay evidencia científica suficiente, la detección y tratamiento de los niveles elevados de Lp (a) ha sido llevada a cabo principalmente por los especialistas en lípidos. Sin embargo, los principales avances en la comprensión y el papel causal de la elevación de Lp (a) en la enfermedad cardiovascular (EVC) prematura se han logrado durante los últimos años. Estos nuevos hallazgos han permitido hacer una evaluación crítica de la evidencia, volcada en un Documento de Consenso.

La Lp (a) es una lipoproteína plasmática compuesta por una partícula de LDL rica en colesterol, con una molécula de apolipoproteína B100 y una proteína adicional, la apolipoproteína (a), unida a través de un puente disulfuro. Los niveles elevados de Lp (a) potencialmente pueden aumentar el riesgo de ECV: (i) a través de sus efectos protrombótico/antifibrinolítico, ya que la apolipoproteína (a) posee una homología estructural con el plasminógeno y la plasmina, pero no tiene actividad fibrinolítica y, (ii) a través de la aterogénesis acelerada como consecuencia de la deposición de la Lp (a)-colesterol en la íntima, o ambos. Los niveles plasmáticos de Lp (a) son similares en ambos sexos. Los niveles son más bajos en los caucásicos no hispanos, chinos y, japoneses (medianas: 12; 11 y 13 mg/dL, respectivamente); ligeramente superiores en los hispanos (mediana: 19 mg/dL) y más elevados en los sujetos de rana negra (mediana: 39 mg/dL). Durante más de 20 años los médicos han debatido sobre el papel de Lp (a).

Objectivos

Los objetivos del presente Documento de Consenso fueron: 1) evaluar críticamente la Lp (a) como un factor de riesgo cardiovascular y, 2) asesorar sobre la detección de los niveles plasmáticos elevados de la Lp (a) sobre los niveles deseables y, las estrategias terapéuticas.

Métodos y los resultados

La asociación entre los niveles elevados de Lp (a) y el aumento del riesgo de ECV/EC, junto con los últimos hallazgos genéticos, indica que la Lp (a) elevada, como el colesterol LDL elevado, está causalmente relacionada con la ECV prematura y la EC. La asociación es continua, sin un umbral o dependencia del colesterol LDL o de los niveles del colesterol no HDL. Los niveles de Lp (a) pueden inducir un efecto protrombótico/antifibrinolítico ya que la apolipoproteína (a) se parece al plasminógeno y a la plasmita pero sin actividad fibrinolítica o acelerar la aterosclerosis, ya que, como el LDL, la partícula Lp (a) es rica en colesterol, o ambos.

Los autores aconsejan medir una vez la concentración de Lp (a) utilizando un análisis de isoforma-insensible en los sujetos con riesgo intermedio o elevado de ECV/cardiopatía coronaria con ECV, hipercolesterolemia familiar, antecedentes familiares de ECV prematura y/o Lp (a) elevada, ECV recurrentes a pesar del tratamiento con estatinas, > 3% de riesgo de ECV fatal a los 10 años según las guías europeas, y/o >10% de riesgo de muerte + enfermedad coronaria no fatal según las guías de EE.UU. 

Como segunda prioridad después de reducir el colesterol LDL se recomienda mantener un nivel de Lp (a) <percentilo 80 (menos de  50  mg/dL). El tratamiento debe iniciarse con 1-3 g/día de niacina, siguiendo los resultados de un metaanálisis de ensayos aleatorizados y controlados de intervención: las ECV se redujeron luego del tratamiento con niacina. En casos extremos, para eliminar la Lp (a) es eficaz la aféresis de LDL.

Epidemiología

Los primeros estudios prospectivos muestran que la relación entre la concentración de Lp (a) y el riesgo de ECV puede tener un umbral y que dicha asociación puede ser más marcada en los individuos con colesterol LDL elevado. Sin embargo, individualmente, los estudios no tienen en general el poder estadístico suficiente como para evaluar la relación o hacer una estimación precisa del riesgo relativo en los subgrupos de las poblacionales estudiadas como así en los individuos con colesterol LDL elevado.  Aunque la evidencia que surge de los metaanálisis indica la importancia potencial de la Lp (a) en la EC, no brinda detalles suficientes que permitan evaluar la relevancia de la prevención y el tratamiento de esta lipoproteína en relación con las ECV.

El estudio epidemiológico más grande hasta el momento sobre la Lp (a) evaluó los registros de 126.634 participantes de 36 estudios prospectivos. La concentración de Lp (a) tuvo una correlación débil con varios factores de riesgo conocido: positivamente con el colesterol total y el colesterol HDL, la apolipoproteina B100 y es inversamente proporcional a los triglicéridos. Los niveles de Lp (a) fueron 12% superiores en las mujeres y 11% inferiores en los diabéticos. También se llegó a la conclusión que los niveles de Lp(a) son notablemente estables a través del tiempo.

Cualquier asociación está solo mínimamente alterada por los factores de riesgo convencionales. Los niveles de LP (a) pueden variar hasta 1.000 veces entre los individuos. El riesgo relativo de EC no varía significativamente con el sexo, el colesterol no HDL o el colesterol HDL, los triglicéridos, la presión arterial, la diabetes o el índice de masa corporal. Un estudio prospectivo reciente comprobó que la asociación de la Lp (a) con el riesgo de EC no depende de otros factores de riesgo de ECV, incluyendo los niveles de colesterol LDL. No hay evidencia concluyente en cuando a las variaciones mayores del riesgo en estudios de isoforma sensible vs. insensible.

En un análisis ajustado por edad y sexo solamente, la asociación de la Lp (a) elevada con un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico fue menos pronunciada que con la EC. Sin embargo, la asociación relativamente débil con el ACV isquémico puede deberse a la heterogeneidad etiológica del ACV, es decir, que la asociación en el ACV aterotrombótico podría estar diluida por una asociación más débil o porque no hay asociación con otros subtipos de ACV.

En resumen, la elevación de la Lp (a) tiene un asociación estrecha y específica con el riesgo de ECV. La asociación es continua dentro de un umbral y no depende de los niveles elevados de colesterol LDL o colesterol No HDL, o con los niveles o la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular

Genética

Los niveles plasmáticos de Lp (a) están sobre todo determinados genéticamente por la variación del gen  de la apolipoproteína (a), lo que hace que dicho gen sea ideal para ser utilizado en estudios de aleatorización mendeliana destinados a examinar si los niveles genéticamente elevados de Lp (a) influyen durante toda la vida como causa de ECV. Por analogía, la hipercolesterolemia familiar con mutaciones en los genes del receptor de LDL  o de la apolipoproteína B tiene niveles genéticamente elevados durante toda la vida de colesterol LDL y ECV prematura, un hecho que ha ayudado a demostrar que los niveles elevados de colesterol LDL constituyen una causa directa de aterosclerosis y ECV.

Un estudio de aleatorización mendeliana necesita tres tipos de datos para obtener evidencia acerca de la existencia de una relación de causalidad entre la Lp (a) plasmática elevada y la ECV prematura. Los niveles plasmáticos elevados de Lp (a) se asocian con un aumento del riesgo de ECV. Por otra parte, en las poblaciones humanas existen variaciones genéticas que explicarían la existencia de grandes variantes en los niveles de Lp (a) plasmática: esta variación genética es conocida desde hace muchos años, sobre todo el polimorfismo de tamaño tipo 2 correspondiente al kringle tipo IV, dando como resultado un número variable de 2 a >40 repeticiones, lo que se asocia inversamente con los niveles plasmáticos de Lp (a). Por lo tanto, cuanto menos se repite el gen de la apolipoproteína (a) mayores son los niveles plasmáticos de Lp (a). La variación genética estaría vinculada directamente con el riesgo de ECVestudios anteriores más pequeños de casos y controles (n < 2.400) han demostrado la asociación del genotipo kringle 4-2 [o apolipoproteina (a)  asociada a la isoforma de tamaño] con el riesgo de ECV.
 
En 2.009 se publicó un estudio de aleatorización mendeliana basado en el Copenhagen City Heart Study (CCHS), el Copenhague General Population Study (CGPS y el Copenhague Ischemic Heart Disease Study (CIHDS, incluyendo 40.000 personas con el genotipo del polimorfismo de tamaño kringle IV-2 en el gen de la apolipoproteína (a).

En el CCHS, la relación de riesgo de infarto de miocardio con los niveles de Lp (a), ajustada a varios factores, fue 1,2 para los percentilos 22 a 66;  1,6 para los percentilos 67 a 89;  1,9 para los percentilos 90 a 95 y, 2,6 para los niveles en los percentilos >95, respectivamente, vs. los niveles en los percentilos < 22. El número de repeticiones de kringle IV-2 (la suma de las repeticiones en ambos alelos) osciló entre 6 y 99 y explica el 21 y el 27% de la variación total de los niveles de Lp (a) plasmática observada en el CCHS y el CGPS, respectivamente.

En el CCHS, los niveles medios de la Lp (a) fueron 56, 31, 20 y 15 mg/dL para los cuartilos primero, segundo, tercero y cuarto de las repeticiones kringle IV-2, respectivamente. Los valores correspondientes en el CGPS fueron 60, 34, 22 y 19, respectivamente. En el CCHS, la relación de riesgo de infarto de miocardio ajustada a múltiples variables fue 1,5; 1,3 y, 1.1, para las personas en el primero, segundo y tercer cuartilo vs. el cuarto cuartilo de repetición kringle IV-2, respectivamente. El riesgo relativo correspondiente fue de 1,3; 1,1 y 0,9 en el GPS y 1,4, 1,2 y 1,3 en el CIHDS. Los estudios señalan un aumento del riesgo cardiovascular cuando el número de kringles es bajo, y por lo tanto el nivel de Lp (a) plasmática está elevado.
 
En 2.009 se publicó un importante documento que incluyó 8.000 casos de EC y 8.000 controles. Clasificados según el genotipo, se detectaron 49.000 polimorfismos de nucleótido único (PNU) en 2.100 genes candidatos a EC; 2 PNU en unión desequilibrada con el polimorfismo de tamaño kringle IV-2 en el gen de la apolipoproteína (a) mostró la asociación más estrecha de todas con la EC. Estos 2 PNU combinados se encuentran en 1 cada 6 personas, lo que justifica el 36% de las variantes de los niveles de Lp (a) plasmática.

El riesgo relativo de EC fue 1,51 para una variante y 2,57 para 2 o más variantes. En coincidencia con estas observaciones, un estudio realizado en 2.007 evaluó 12.000 PNU putativos funcionales de muchos genes diferentes y comprobó que solo uno, el gen de la apolipoproteína (a), se asoció en forma constante con la EC aterosclerótica. Los niveles elevados de Lp (a) también son un factor de riesgo cardiovascular independiente en pacientes con hipercolesterolemia familiar. En conjunto, la asociación epidemiológica sólida y específica de los niveles elevados de Lp (a) plasmática con el riesgo aumentado de ECV, junto con los dos últimos estudios con aleatorización mendeliana, apoyan la afirmación de que los niveles elevados de Lp (a), como el de LDL, están causalmente relacionados con  el desarrollo de aterosclerosis y ECV prematura.

Metabolismo

Se cree que las concentraciones plasmáticas de Lp (a) están principalmente determinadas por la tasa de síntesis hepática de apolipoproteína (a), a pesar de que aun no se ha establecido cuál es el sitio de formación de la Lp (a). Sin embargo, la evidencia indica que la apolipoproteína (a) aduce en forma extracelular y covalente la liproteína que contiene la apolipoproteína B 100, predominantemente LDL. El genotipo de la apolipoproteína (a), que determina tanto la tasa de síntesis como el tamaño de la mitad de la Lp (a) solo representa el 90% de las concentraciones plasmáticas de Lp (a).

Como la tasa de secreción hepática es más baja para las isoformas grandes de  apolipoproteína (a), y como la mayoría de los individuos son heterocigotas para dos isoformas diferentes, en el plasma suele predominar la isoforma más pequeña. Se cree que el catabolismo de la Lp (a) se produce principalmente en el hígado y el riñón, pero estas vías metabólicas no parecen influir en los niveles plasmáticos de la Lp (a).

Mecanismos fisiopatológicos que subyacen el potencial aterotrombótico de la Lp (a)

Después que la Lp (a) pasa del plasma a la íntima arterial, podrá ser más ávidamente retenida que el colesterol LDL, ya que no solo se une a la matriz extracelular a través de la apolipoproteína (a) sino también a través de su componente apolipoproteína B, lo que hace que el colesterol contribuye de esta manera a la expansión de la placa aterosclerótica. In vitro, la Lp (a) se une a varias proteínas de la matriz extracelular incluyendo la fibrina y las defensinas, una familia de péptidos de 29-35 aminoácidos que son liberados por los neutrófilos durante la inflamación y la infección grave.

Es probable que las defensinas, como la lipopoteinalipasa, sean un puente entre la Lp (a) y la matriz extracelular. Los ratones transgénicos que expresan una forma mutante de apolipoproteína (a), con una capacidad muy reducida de unirse a la fibrina, tienen un 20% menos de áreas de lesiones ateroscleróticas y menos acumulación en la pared arterial comparados con los ratones transgénicos que expresan una Lp (a) tipo salvaje.

Por otra parte, la Lp(a) parece estar retenida en el sito donde se produce la lesión mecánica y el depósito de fibrina ocurre preferentemente en tales sitios. A través de su mitad de apolipoproteína (a), la Lp (a) también interactúa con la Mac-1 integrina b2, promoviendo así la adherencia de los monocitos y su migración transendotelial. Se comprobó que en las arterias coronarias ateroscledróticas la Lp (a) se localiza en la proximidad de Mac-1, sobre las células mononucleares infiltrantes.