Introducción

El control farmacoterapéutico (CFT) es la medición plasmática de las concentraciones de un principio activo y tiene como objetivo asegurar un efecto beneficioso en el paciente. Es particularmente útil en fármacos que presentan una relación establecida entre eficacia (o toxicidad) y concentración plasmática, y en aquellos que poseen un rango terapéutico estrecho. Puede utilizarse para evaluar la adhesión al tratamiento y para confirmar que la concentración plasmática se mantenga estable luego de un cambio en la formulación del fármaco administrado. También puede orientar la dosificación en presencia de interacciones farmacológicas o enfermedades renales o hepáticas que puedan modificar la farmacocinética. Ante una correlación entre los niveles plasmáticos y la respuesta clínica, el CFT permite predecir la eficacia del tratamiento y así evitar recaídas y optimizar el control sintomático. Es particularmente útil en aquellos fármacos que presentan grandes variaciones entre distintos individuos expuestos a iguales dosis y, por lo tanto, habilita al médico clínico a realizar un tratamiento óptimo y personalizado. Existen pocos fármacos utilizados en psiquiatría en los que esté indicado realizar un CFT.

El aripiprazol es un antipsicótico atípico con un modo de acción único. Es un agonista parcial de los receptores D2, un antagonista de los receptores 5-HT2A y un agonista parcial de los receptores 5-HT1A. Se sabe poco acerca de la relación entre su concentración plasmática y su rango dosis-respuesta. Algunos estudios farmacocinéticos demostraron que recién entre el día 14 y 16 de administración continua se alcanzan niveles plasmáticos estables, debido a que la vida media del aripiprazol es de alrededor de 75 horas. Su principal metabolito, el dehidroaripiprazol, tiene un perfil de unión a receptores similar a la droga madre, por lo que se considera que presenta una acción farmacológica similar (hay estudios que indican que tiene un 39% de la actividad).

Este repaso bibliográfico tuvo como objetivo evaluar la relación entre dosis, concentración plasmática, actividad farmacológica y respuesta clínica en pacientes tratados con aripiprazol, a fin de establecer la utilidad del CFT.

Fuentes

Se realizaron búsquedas con la palabra “aripiprazol” asociada con “niveles plasmáticos”, “concentraciones plasmáticas” y “control farmacoterapéutico” (términos en inglés en el original; no se utilizaron artículos escritos en otros idiomas), entre marzo de 2008 y abril de 2009, en las bases de datos Embase, Medline y PubMed. Los autores extrajeron completos 21 trabajos adecuados según el objetivo de la investigación. Se ajustaron las líneas de regresión lineal para evaluar las relaciones entre las dosis de aripiprazol y sus concentraciones plasmáticas, dosis de aripiprazol y concentraciones plasmáticas de dehidroaripiprazol y concentraciones plasmáticas de aripiprazol y dehidroaripiprazol.

Toda la información publicada acerca de las concentraciones plasmáticas del fármaco fue incluida si estaba en relación con la dosis administrada, la ocupación de receptores dopaminérgicos D2 y D3 o la eficacia clínica (medida por la Brief Psychiatric Rating Scale o la Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]).

Los autores reunieron información tanto de estudios aleatorizados y controlados, como de trabajos naturalísticos de CFT para asegurar una muestra de participantes grande y variada. Tampoco se discriminó de acuerdo con el sexo, la edad, el diagnóstico psiquiátrico o las comorbilidades.

Resultados

Se seleccionaron 8 de los 21 estudios encontrados en la búsqueda, con información sobre 651 participantes. Cuatro artículos incluyeron evaluaciones con tomografía por emisión de positrones (PET), y uno de ellos también incluyó muestras naturalísticas de CFT; los 4 restantes fueron estudios naturalísticos de CFT. Los artículos proveyeron información de múltiples sistemas europeos, estadounidenses, ingleses y canadienses de salud, y fueron publicados entre 2002 y 2008. Cinco mostraron una fuerte correlación positiva entre la dosis de aripiprazol y las concentraciones plasmáticas, así como una correlación moderada entre la dosis de aripiprazol y las concentraciones de dehidroaripiprazol.

Estudios de concentración plasmática

La relación entre las concentraciones plasmáticas de aripiprazol y su metabolito fue evaluada en 523 muestras de suero obtenidas del CFT de 283 pacientes diagnosticados con diversas enfermedades psiquiátricas. Se calculó que la concentración media de dehidroaripiprazol representó un 40% de la de la droga madre, con un coeficiente de variación (CV) entre pacientes del 93%. En los sujetos en los que se obtuvo más de una muestra se calculó un CV intraindividual del 26%.

La información obtenida de los participantes con diagnóstico de esquizofrenia (n = 164) fue analizada con más precisión. El aripiprazol fue indicado como monoterapia en 74 pacientes, y se utilizó la escala CGI para calcular la respuesta clínica: el 60% fue clasificado como “moderadamente mejor” y “mucho mejor” y, por lo tanto, catalogados como “pacientes que respondieron al aripiprazol”; la concentración plasmática del fármaco en estos individuos tuvo un rango de entre 124 y 286 ng/ml (entre los percentiles 25 y 75). Los autores sugieren apuntar a una concentración de entre 150 y 300 ng/ml (rango que presenta un índice de respuesta del 68%). En pacientes con concentraciones por debajo o por encima de las mencionadas, el índice de respuesta fue del 50% y 57%, respectivamente. Las concentraciones de aripiprazol entre 110 y 249 ng/ml (y entre 166 y 353 ng/ml para la fracción total) se correlacionaron con efectos adversos (EA) nulos o leves; concentraciones entre 210 y 335 ng/ml (y entre 245 y 375 ng/ml para la fracción total) se correlacionaron con EA moderados a graves.

Muchos participantes recibían otros múltiples fármacos capaces de afectar el metabolismo del aripiprazol. Se comparó el efecto de cada una de estas sustancias (fluoxetina, fluvoxamina, metoprolol, paroxetina y carbamazepina) con la razón concentración plasmática/dosis, tanto del aripiprazol como del dehidroaripiprazol (C/D). El único fármaco que alteró la razón C/D de manera clínicamente significativa fue el metroprolol (aumento del 40%).

No se observaron diferencias significativas en la razón C/D entre hombres y mujeres. La mayoría de las personas a las que se les realizó más de una medición plasmática (n = 24) presentó una variación de 2 veces el valor original. La mayor variación observada fue de 9 veces el valor original.

Un estudio pequeño evaluó muestras séricas en pacientes tratados con aripiprazol (dosis entre 10 y 30 mg/día, con una media de 18.5 mg/día) con el objetivo de establecer la utilidad del CFT. La concentración plasmática media fue de 219 ng/ml, en el rango de 146 a 254 ng/ml. Este rango fue sugerido por los autores como los valores propuestos en el CFT.

La mayoría de los pacientes fueron tratados con otros fármacos simultáneamente, ninguno de ellos con capacidad de inducir o inhibir las enzimas CYP2D6 o CYP3A4, y no se asociaron con variaciones en el CFT. Tampoco se hallaron cambios por edad, sexo, índice de masa corporal o tabaquismo.

Estudios con PET

Los autores evaluaron 4 estudios que investigaron la ocupación de receptores de dopamina in vivo en el ser humano. El primero de estos ensayos, realizado durante la elaboración del aripiprazol, comprobó una correlación positiva entre la dosis administrada del fármaco, sus niveles plasmáticos y la ocupación estriatal de los receptores D2/D3: en los picos plasmáticos (niveles por encima de 100 a 200 ng/ml) se observó una saturación casi completa. No pareció aumentar la ocupación de receptores D2/D3 en el cuerpo estriado con dosis superiores a 10 mg/día.

Un segundo estudio comparó la dosis administrada de aripiprazol (la consideró directamente relacionada con la concentración plasmática) con la unión a receptores dopaminérgicos, y halló que se ocupaban entre el 71.6% ± 5.5% –en dosis de 2 mg/día– y el 96.8% ± 5.3% –en dosis de 40 mg/día–.

Se observó mejoría en la subescala PANSS para síntomas positivos relacionada con la ocupación de receptores estriatales. Los otros 2 trabajos hallaron una alta unión a receptores D2 en cuerpo estriado con todas las dosis de aripiprazol (85% con dosis de 10 mg/día y 91% con 30 mg/día).

Conclusiones

Se observó una correlación positiva lineal entre la dosis administrada de aripiprazol y la concentración plasmática del fármaco, de su metabolito y de la fracción completa. Los estudios con PET señalaron una relación estadísticamente significativa entre la ocupación de receptores dopaminérgicos D2/D3 y la dosis de aripiprazol y sus niveles plasmáticos.

Los autores sostienen que el CFT es de utilidad cuando la concentración plasmática no es predecible según la dosis administrada del fármaco y cuando el rango terapéutico ha sido establecido de modo tal que puedan evitarse efectos tóxicos. Señalan que es posible predecir la concentración plasmática del aripiprazol a partir de la dosis administrada. Los estudios de dosis/respuesta indican que 10 mg/día se corresponden con beneficios terapéuticos, sin que se observe incremento de la mejoría con dosis superiores. Lo mismo sucede con la ocupación de receptores dopaminérgicos: 10 mg/día se relacionan con una saturación de receptores casi completa. Se ha postulado que para los antipsicóticos atípicos, un 65% de ocupación D2/D3 estriatal produce eficacia clínica y que una ocupación mayor del 78% genera EA extrapiramidales (EAE). En el caso del aripiprazol, con 2 mg/día se alcanzaría el 65% de ocupación y un 78% no aumentaría el riesgo de EAE. Los expertos destacan que con dosis de 10 mg/día se alcanza una meseta, tanto en los efectos terapéuticos como en la ocupación de receptores D2, lo que corroboraría observaciones previas de que ésta es la dosis óptima para el fármaco, y que una dosis superior no se relacionaría (según los autores, esto fue demostrado en la práctica clínica) con una mayor respuesta.

De los 4 estudios que incluyeron PET, 2 establecieron una correlación significativa entre la ocupación de receptores dopaminérgicos y la dosis utilizada, y 3, demostraron una correlación una correlación con las concentraciones plasmáticas. Los autores sostienen que la ocupación de receptores y la respuesta clínica aumentan de acuerdo con la dosis hasta los 10 mg/día.

Subrayan que sólo existen 2 estudios que evaluaron la relación entre la concentración plasmática y la eficacia del aripiprazol; se calcula que el rango plasmático de eficacia es de entre 150 y 300 ng/ml. Uno de estos trabajos halló que la presencia de EA se podía clasificar entre “nulos a leves” (110 a 249 ng/ml) y “moderados a graves” (210 a 355 ng/ml). Por lo tanto, la concentración plasmática ideal se encontraría entre 150 y 210 ng/ml. Este rango se correspondería con una dosis de entre 10 y 15 mg/día, con una ocupación de receptores dopaminérgicos del 80%. Sin embargo, los autores advierten que en todas las investigaciones en las que se dosificó el fármaco de acuerdo con las necesidades terapéuticas (estudios no aleatorizados), las dosis medias fueron entre 15 y 20 mg/día (concentración plasmática entre 150 y 300 ng/ml).

Los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia tienen un 12.5% de probabilidades de presentar EAE con el tratamiento con aripiprazol. Sin embargo, un metanálisis previo comprobó que los individuos con trastornos afectivos tratados con antipsicóticos tienen más probabilidades de presentar EAE (acatisia) que los pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Un estudio con PET informó 2 casos de EAE en sujetos con niveles plasmáticos elevados en dosis normales. De acuerdo con los autores, la concentración plasmática (y no la dosis) sería una variable que permite predecir la existencia de EAE.

No se observaron variaciones farmacocinéticas de acuerdo con el sexo. No se investigaron posibles variaciones interindividuales sobre la edad o el genotipo de enzimas metabolizadoras. Si bien se verificó que varios fármacos afectan el metabolismo del aripiprazol (y, por lo tanto, alteran su concentración plasmática), estas interacciones farmacológicas no se investigaron en detalle y no explican las variaciones halladas.

Este repaso incluyó información sobre más de 600 pacientes en diversos estudios, en su mayoría de tipo naturalístico. Los autores sostienen que esta clase de estudios refleja mejor la práctica diaria que los aleatorizados y controlados. Excepto una investigación con PET que utilizó voluntarios sanos, todos los trabajos se realizaron en grupos de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Sólo 2 estudios expresaron criterios de exclusión: trastorno por abuso de sustancias o uso de otros fármacos. Ningún trabajo investigó las características metabolizadoras del CYP2D6 de los participantes. En todos los estudios, a pesar de que se incluyeron hombres y mujeres de entre 13 y 69 años, la gran mayoría de los participantes fue de sexo masculino y de alrededor de 30 años.

Los autores concluyen que el rango de dosis terapéutica del aripiprazol está bien definido y es capaz de predecir sus niveles plasmáticos, la ocupación de receptores y la respuesta clínica. Se han observado diferencias entre individuos tratados con iguales dosis del fármaco en las concentraciones de la droga madre y de su metabolito; este hecho no parece tener relevancia en cuanto a los efectos terapéuticos, pero sí en cuanto a que podría predecir la aparición de EA. Las dosis de entre 10 y 20 mg/día han demostrado ser óptimas y se relacionan con una concentración de entre 150 y 210 ng/ml. El uso del CFT en el aripiprazol, de acuerdo con los autores, es sensible y justificado, dado que permite optimizar el tratamiento en pacientes que no presentan respuesta clínica o tienen EAE. Sin embargo, aclaran que no debería ser considerado como una práctica de rutina.