Introducción y objetivos

De acuerdo con los resultados de diferentes estudios clínicos, algunos de los antiepilépticos introducidos en el mercado desde la década del 90 como alternativa ante los agentes convencionales pueden aumentar el riesgo de trastornos depresivos. Por ejemplo, la administración de vigabatrina, topiramato, zonisamida, tiagabina, levetiracetam o felbamato se asoció con sintomatología depresiva en más de 1% de los casos. En cambio, el tratamiento con oxcarbazepina, gabapentín, pregabalina y lamotrigina provocó aumento de este riesgo menor del 1%. En enero de 2008,  la Food and Drug Administration (FDA) alertó sobre el aumento del riesgo de ideación y conducta suicida asociado con el tratamiento antiepiléptico. De todos modos, es necesario contar con información adicional al respecto, ya que todos los antiepilépticos fueron agrupados en una única clase, con el consiguiente riesgo de haber cubierto diferencias individuales.

En el presente estudio se evaluó el riesgo de autoagresión o conducta suicida asociado con el empleo de diferentes antiepilépticos. El objetivo fue evaluar si el aumento del riesgo sólo tenía lugar entre los pacientes tratados con los antiepilépticos más nuevos o también se asociaba con el empleo de agentes clásicos como la carbamazepina o el valproato.

Pacientes y métodos

Se incluyó información obtenida en la United Kingdom General Practice Research Database correspondiente a los pacientes epilépticos o con crisis no febriles que habían recibido al menos una prescripción para antiepilépticos entre enero de 1990 y septiembre de 2005. El seguimiento tuvo lugar hasta la aparición de autoagresión o conducta suicida, hasta el fallecimiento de los pacientes, la finalización del registro con la práctica o hasta la finalización del período de estudio (septiembre de 2005). En este último caso se consideró el suicidio potencial en presencia de ideación suicida durante las 4 semanas anteriores. Los registros se extrajeron y validaron en forma manual con el fin de excluir los pacientes en los que la autoagresión o la conducta suicida eran cuestionables. Se incluyeron hasta 20 controles, que no presentaban tendencia suicida, por cada caso. La fecha índice se correspondió con el primer episodio de autoagresión o tendencia suicida.

Para evaluar la exposición a drogas antiepilépticas se identificaron todas las prescripciones que tuvieron lugar durante el período de seguimiento y se determinó la duración de cada tratamiento. Las drogas fueron clasificadas en barbitúricos, antiepilépticos convencionales o antiepilépticos nuevos asociados con riesgo bajo o alto de depresión, de acuerdo con lo información obtenida en estudios clínicos. La exposición a las drogas se clasificó como actual, reciente o pasada, según su relación con la fecha índice. La exposición actual fue la que tuvo lugar durante los 14 días anteriores a la fecha índice, mientras que la exposición reciente o pasada se correspondió con la finalización del tratamiento durante los días 15 a 183 y 184 a 365 antes de la fecha índice, respectivamente. Entre los pacientes con exposición actual a las drogas antiepilépticas también se determinó la duración del tratamiento y la dosis diaria empleada antes de la fecha índice. La ausencia de empleo de antiepilépticos se consideró según las drogas recibidas por los pacientes durante el último año. Por último, se llevó a cabo un análisis estratificado para evaluar la influencia del sexo, la edad y la comorbilidad psiquiátrica y su interacción con el empleo actual de antiepilépticos.

Resultados

Se incluyó la información correspondiente a 453 pacientes y 8 962 controles. El 64.9% presentaba al menos un indicador de intento de suicidio y el 35.1% sólo presentaba indicadores de autoagresión. El 17.2% de los pacientes falleció durante las 4 semanas posteriores al inicio de la conducta autoagresiva o suicida. Los pacientes tenían más antecedentes de trastornos psiquiátricos en comparación con los controles. El 84.3% de los casos y el 88.2% de los controles había estado expuesto a alguna droga antiepiléptica antes de la fecha índice. El 61.8% y 72.3% de ellos, respectivamente, eran usuarios actuales.

El tratamiento actual con antiepilépticos nuevos asociados con riesgo elevado de depresión se vinculó con un riesgo del triple de autoagresión y conducta suicida. En cambio, el empleo actual del resto de los antiepilépticos y el uso reciente o pasado de cualquiera de las drogas no se asoció con el aumento de este riesgo. Al considerar cada antiepiléptico por separado, sólo el empleo actual de levetiracetam se asoció con aumento del riesgo de autoagresión a conducta suicida. No se observó relación entre este riesgo y la duración del tratamiento o la dosis de las drogas. El aumento del riesgo de autoagresión o conducta suicida ante el empleo actual de antiepilépticos nuevos asociados con riesgo elevado de depresión sólo tuvo lugar entre los pacientes con comorbilidades psiquiátricas. Esto no se verificó al considerar el tratamiento con barbitúricos, antiepilépticos convencionales o antiepilépticos nuevos asociados con bajo riesgo de depresión. No se observó un efecto significativo al considerar el sexo de los pacientes.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, los usuarios actuales de antiepilépticos nuevos asociados con riesgo elevado de depresión presentaron aumento del riesgo de autoagresión o conducta suicida. Estos resultados destacan la importancia de los efectos adversos neuropsiquiátricos en la práctica clínica. Si bien en un metanálisis efectuado por la FDA se observó aumento significativo del riesgo de depresión ante el empleo de lamotrigina o topiramato, los resultados del presente estudio no permiten afirmar lo mismo; de hecho, el único agente asociado con aumento de este riesgo, ante la consideración de cada droga por separado, fue el levetiracetam. Esta droga también se asoció con riesgo elevado de depresión en el metanálisis realizado por la FDA. De acuerdo con los resultados de una revisión sistemática, el 0.8% de los pacientes epilépticos tratados con levetiracetam presentó conducta suicida; en cambio, ningún sujeto presentó esta conducta al recibir placebo. En el presente estudio no se observó aumento del riesgo de autoagresión y conducta suicida asociado con el tratamiento con antiepilépticos convencionales como la carbamazepina, el valproato y la fenitoína.

Con frecuencia, los efectos adversos neuropsiquiátricos del tratamiento con antiepilépticos se observan en pacientes con antecedentes psiquiátricos. En coincidencia, en el presente estudio sólo se verificó aumento del riesgo de autoagresión o conducta suicida entre los pacientes tratados con antiepilépticos nuevos asociados con riesgo elevado de depresión que presentaban comorbilidades psiquiátricas. Entre los mecanismos farmacológicos potenciales vinculados con la relación entre la depresión, la tendencia suicida y el tratamiento con antiepilépticos se incluye el déficit de folatos y el aumento de la neurotransmisión gabaérgica inducido por las drogas. Esto es especialmente notorio en pacientes con esclerosis hipocampal. Por el contrario, se propuso que los agentes gabaérgicos pueden ser eficaces para el tratamiento de los pacientes con depresión.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca que la clasificación de los antiepilépticos nuevos sólo se efectuó de acuerdo con su potencial para causar depresión. Además, la estimación del riesgo vinculado con el tratamiento con algunos de los antiepilépticos se efectuó sobre la base de pocos casos. La información sobre el tipo y la gravedad de la epilepsia fue limitada y no se tuvo acceso a las historias clínicas y a los certificados de defunción de los pacientes. Es necesario contar con información adicional para obtener conclusiones definitivas sobre la relación entre el tratamiento con antiepilépticos y el riesgo de depresión y tendencia suicida.

Conclusión

Los antiepilépticos nuevos asociados con frecuencia elevada de sintomatología depresiva pueden aumentar el riesgo de autoagresión y conducta suicida; en cambio, no se observó incremento del riesgo de ambos parámetros asociado con el tratamiento con antiepilépticos convencionales.