Empleo de antidepresivos en pacientes con depresión bipolar

Introducción y objetivos

La depresión bipolar es muy prevalente y potencialmente peligrosa ya que se asocia con frecuencia elevada de suicidio. Lamentablemente, la diferenciación entre la depresión bipolar y unipolar y la administración del tratamiento adecuado a cada caso son temas complicados en la práctica clínica. El empleo de antidepresivos en pacientes bipolares es un tema discutido y de importancia clínica significativa. Al igual que las drogas de abuso, los antidepresivos pueden inducir estados de euforia o excitación en pacientes con depresión bipolar. La presencia de viraje maníaco en un sujeto con depresión supuestamente unipolar que recibe antidepresivos puede corresponderse con un efecto adverso de estas drogas o con la presencia de bipolaridad. Son necesarios estudios que permitan identificar marcadores biológicos o genéticos de bipolaridad. En la actualidad existe consenso respecto de la utilidad del tratamiento combinado con antidepresivos y estabilizadores del estado de ánimo (EEA) en caso de depresión bipolar. No obstante, las normativas de tratamiento son heterogéneas.

El presente artículo se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el empleo de antidepresivos en caso de depresión bipolar.

Eficacia y seguridad de los antidepresivos en pacientes bipolares

Los antidepresivos se emplean en pacientes con depresión bipolar desde la década del 60. Los primeros agentes utilizados fueron los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). En general, su administración tenía lugar como monoterapia sin distinguir en forma precisa si se trataba de pacientes unipolares o bipolares. Según la información disponible, los antidepresivos como la moclobemida, la imipramina, la tranilcipromina y la fenelzina serían eficaces en pacientes con depresión bipolar. También se señaló la utilidad del bupropión, aunque la información disponible al respecto es heterogénea.

En cuanto a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), se indicó la superioridad de la fluoxetina respecto de la imipramina y el placebo, aunque en este caso algunos pacientes recibían litio. En otro estudio se comparó el empleo de paroxetina, imipramina y placebo en pacientes tratados con litio; ambos antidepresivos fueron más eficaces que el placebo en pacientes con litemias menores de 0.8 mEq/l. En cambio, no se observaron diferencias significativas entre los individuos con litemias mayores. De acuerdo con lo antedicho, algunos autores sugieren que los antidepresivos no mejoran el resultado terapéutico en pacientes con depresión bipolar que reciben dosis adecuadas de litio. No obstante, no es posible descartar la eficacia de los antidepresivos.

En otro estudio se informó la utilidad del tratamiento combinado con antidepresivos como la paroxetina y la venlafaxina y un EEA. Según los resultados de un metanálisis, el tratamiento combinado con antidepresivos y EEA es claramente eficaz en caso de depresión bipolar. En un estudio multicéntrico realizado en 833 pacientes con trastorno bipolar I se informó la superioridad del tratamiento con fluoxetina y olanzapina frente a la monoterapia con olanzapina. Este estudio resultó en la aprobación, por parte de la Food and Drug Administration, del tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina en caso de depresión bipolar. Es necesario evaluar la presencia de sinergia farmacodinámica entre estas drogas. Según lo verificado en un estudio preclínico, la administración combinada de olanzapina y fluoxetina se asocia con aumento de la concentración de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal y el hipotálamo.

También es necesario contar con información adicional sobre el tratamiento combinado con otros antidepresivos y antipsicóticos. Tampoco se dispone de datos suficientes sobre la utilidad de la monoterapia con fluoxetina en caso de depresión bipolar. Según Amsterdam, la monoterapia con fluoxetina es eficaz y segura, y el agregado de olanzapina no brinda beneficios adicionales. Hasta el momento sólo es posible sugerir que en caso de depresión bipolar los antidepresivos son eficaces solos o combinados con EEA o antipsicóticos.

Los riesgos más significativos del tratamiento antidepresivo en caso de bipolaridad son la aparición de viraje maníaco, la aceleración del ciclado y la disforia irritable crónica. El viraje maníaco también puede observarse en caso de depresión unipolar o trastornos de ansiedad y ser causado por otras drogas como los corticoides, los estimulantes, la risperidona o la lamotrigina. Se considera que los pacientes bipolares presentan viraje maníaco provocado por antidepresivos si el cuadro aparece durante las 8 semanas siguientes al inicio del tratamiento, especialmente con el empleo de ATC.

En cambio, la venlafaxina y los IMAO suponen menor riesgo de viraje, en tanto que los ISRS y el bupropión son los antidepresivos asociados con menor riesgo de manía. Según lo informado, la manía inducida por antidepresivos es menos grave y duradera que la manía bipolar espontánea. En un estudio se observó que el 23% de los pacientes bipolares tratados con antidepresivos presentaba aceleración del ciclado. El cuadro remitió a las pocas semanas de suspendido el tratamiento. La disforia irritable crónica, descrita en algunos pacientes, se caracteriza por la presencia de disforia, irritabilidad e insomnio, con remisión una vez suspendido el tratamiento antidepresivo.

Para que el empleo de antidepresivos en pacientes bipolares sea seguro deben considerarse factores predictores. Los más estudiados son los predictivos de viraje maníaco como el ciclado rápido, el trastorno bipolar I, el antecedente de viraje ante la administración de antidepresivos y el antecedente de episodio reciente de manía o de numerosos episodios de este tipo. Otros factores a considerar son el temperamento hipertímico y la comorbilidad con el abuso de sustancias. Se recomienda administrar antidepresivos combinados con un EEA. A propósito, se informó el efecto protector del litio ante el viraje inducido por antidepresivos. En cuanto al valproato y la carbamazepina, la información es limitada y heterogénea. No obstante, en la práctica habitual el tratamiento antidepresivo se emplea en combinación con antipsicóticos y EEA, diferentes del litio, con resultados satisfactorios.

Uso de antidepresivos en caso de trastorno bipolar

La decisión de administrar antidepresivos a pacientes con depresión bipolar debe incluir la consideración de cada caso particular. Los antidepresivos deberían ser eficaces en forma aguda ante un episodio depresivo mayor, así como para la prevención de nuevos episodios y del suicidio. Asimismo, su administración debería tener lugar ante una baja probabilidad de viraje maníaco y desestabilización a largo plazo.

La eficacia aguda de los antidepresivos en caso de depresión bipolar se informó en una revisión sistemática y metanálisis de estudios controlados y aleatorizados. Esta eficacia tuvo lugar en términos de respuesta y remisión. Los IMAO fueron superiores a los ATC, en tanto que la combinación de olanzapina y fluoxetina fue superior a la combinación entre olanzapina y placebo. En otro estudio se concluyó que el agregado de un antidepresivo a pacientes tratados con litio no aumenta la eficacia antidepresiva ante litemias mayores de 0.8 mEq/l pero sí en caso de litemias inferiores a ese valor. Es decir, la eficacia aguda de los antidepresivos no es mayor que la de la monoterapia, con dosis adecuadas de litio. En un estudio publicado en el New England Journal of Medicine se concluyó que la administración de antidepresivos en pacientes tratados con EEA no aumenta la eficacia en caso de depresión bipolar. Puede afirmarse que los antidepresivos son más eficaces que el placebo y que algunos de ellos tienen un grado de eficacia mayor que otros en caso de depresión bipolar, si bien ninguno resulta superior frente a la monoterapia con litio. Son necesarios estudios adicionales en pacientes con trastorno bipolar II.