Historia natural del cáncer pancreático resecado sin quimioterapia adyuvante

Introducción

El cáncer pancreático sigue siendo una enfermedad particularmente difícil de tratar, porque los pacientes son atendidos tardíamente en el curso de su enfermedad, relativamente pocos de ellos son sometidos a operaciones potencialmente curativas y son cánceres que generalmente se comportan agresivamente [1]. No obstante, en los últimos 20 años han ocurrido mejoras en el diagnóstico y estadificación del cáncer del páncreas, en la preparación y cuidados perioperatorios y en la conducta y resultados inmediatos con las resecciones pancreáticas. La mortalidad operatoria ha caído a una fracción de lo que era y, con esto, las operaciones son consideradas actualmente como más cortas, con menor pérdida de sangre y poco requerimiento de transfusiones, y conllevan menos morbilidad, con hospitalizaciones más cortas [2-4]. Los avances técnicos en diagnóstico por imágenes y su uso frecuente, han identificado más pacientes con enfermedad resecable en etapas más tempranas. Por lo tanto, más pacientes son posicionados para ser sometidos a resecciones, más resecciones son exitosamente realizadas y más pacientes son elegibles para recibir terapia neoadyuvante y adyuvante.

Notablemente, muchos algoritmos de atención actuales involucran terapia neoadyuvante y/o adyuvante y, en consecuencia, oscurecen las posibles mejoras en la sobrevida después de la resección, las que podrían ser el resultado de una multitud de factores, incluyendo mejor selección de los pacientes y mejores técnicas operatorias y cuidados en el seguimiento a largo plazo. Con un pobre entendimiento del estado actual de la historia natural del cáncer pancreático resecado, es imposible determinar el grado de impacto de las mejoras en imágenes, atención quirúrgica, cuidados en el seguimiento y/o terapias o procedimientos coadyuvantes.

Este estudio fue realizado para establecer el estado actual de la evolución natural del cáncer pancreático resecado sin terapias neoadyuvantes o adyuvantes. Específicamente, al efectuar este estudio en pacientes sometidos a pancreatectomía con los estándares actuales de atención, sin terapias neoadyuvantes o adyuvantes, los autores tuvieron la esperanza de hacerse una idea de la sobrevida después de la resección, de los patrones de recidiva después de la misma y su impacto sobre la sobrevida, y cómo el estadio de la clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) impacta sobre la recurrencia y la sobrevida. La hipótesis de la que partió el estudio fue que unos pocos pacientes estarían curados después de la resección, pero que podrían – en general – vivir un tiempo relativamente más largo que en años anteriores, después de la resección, sin terapia neoadyuvante o adyuvante. Adicionalmente, los autores consideraron que la mayoría de los pacientes podría inicialmente recidivar locorregionalmente y que el estadio AJCC, tamaño del tumor y estado de los ganglios linfáticos se correlacionaría con la sobrevida.

Métodos

Desde 1997 hasta el año 2002, 61 pacientes fueron sometidos a pancreatectomía con intención curativa, sin radiación ni quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, como la rama control de un gran estudio multi-institucional y multinacional, evaluando un nuevo agente quimioterápico oral. Se obtuvo el diagnóstico histológico de adenocarcinoma del páncreas en cada paciente. Todos los pacientes fueron seguidos prospectivamente con la aprobación del Comité de Revisión Institucional; el seguimiento alejado fue del 100%. Los procedimientos realizados incluyeron duodenopancreatectomía, pancreatectomía distal o pancreatectomía total.

Los pacientes fueron estadificados después de la resección de acuerdo con la 6º edición de los criterios de la AJCC. Todos los pacientes sometidos a resección tenían cánceres en estadios IA, IB, IIA o IIB, según la clasificación de la AJCC. Los pacientes con enfermedad residual macroscópica o los que tuvieron una cirugía paliativa fueron excluidos. También fueron excluidos cuando tenían antecedentes de cáncer o habían recibido quimiorradioterapia por cáncer de páncreas.

Los pacientes fueron ingresados en el protocolo y, en consecuencia, seguidos con base en el mismo dentro de las 6 semanas de la resección. Todos los pacientes fueron monitoreados estrechamente y fueron vistos al menos cada 3 meses, hasta su fallecimiento. Las tomografías computadas (TC) fueron obtenidas cada 3 meses a partir del momento del ingreso en el estudio. La TC obtenida en el momento del ingreso al estudio fue usada como línea de base contra la que se compararon las TC subsiguientes, para evaluar la recidiva de la enfermedad.

La sobrevida global fue definida como el tiempo desde la resección hasta la muerte por cualquier causa. La sobrevida libre de enfermedad fue definida como el tiempo desde la resección hasta la “evidencia objetiva” de recidiva o metástasis o hasta la “progresión clínica”. La “progresión objetiva” de la enfermedad fue definida como la aparición radiológica de una nueva lesión en cualquier lugar distante del lecho tumoral o la evidencia radiológica inequívoca de recidiva de la enfermedad en el lecho tumoral. La “progresión clínica” fue definida como una reducción del 10% del peso corporal total ocurriendo en cualquier período consecutivo de 3 meses; el desarrollo de ictericia obstructiva; la presencia de síntomas abdominales serios, sostenidos, consistentes con recidiva o el desarrollo de ascitis maligna. Los pacientes que murieron antes de documentarse la enfermedad activa fueron considerados como teniendo una progresión de la enfermedad al momento del fallecimiento. Los sitios de recidiva fueron clasificados como: hígado solamente, local, a distancia, múltiple o clínica.

Los datos de sobrevida fueron analizados utilizando el programa Graphpad Prism 5.0 y el Graphpad Instat 3.0 (Graphpad Software, San Diego, CA). El análisis de regresión fue efectuado empleando la regresión de Spearman. El análisis de la curva de sobrevida usó la prueba de log-rank para la sobrevida libre de enfermedad y la global.  La prueba exacta de Fisher y la de X² fueron utilizadas para la comparación de contingencias entre grupos. Los datos fueron presentados como medianas (media ± desvío estándar [DE]). La significación se aceptó con una confianza del 95%. Los análisis univariados (pruebas de Fisher y X²) fueron realizados para identificar los potenciales predictores de los sitios de recidiva, para ser usados en los análisis multivariados. Los análisis multivariados fueron efectuados usando regresión logística multinomial. Los factores incluidos en el modelo multivariado fueron el estado de los bordes, el estadio T, el estado de los ganglios linfáticos y el grado histológico. El estadio AJCC no fue incluido en el análisis multivariado, como resultado de similitudes con el estadio T y el estado de los ganglios linfáticos. Los cálculos se realizaron empleando el paquete de programas estadísticos SPSS 17.0 (SPSS, Chicago, IL).

Resultados

Se realizaron resecciones pancreáticas por adenocarcinoma en 61 pacientes, sin terapia neoadyuvante o adyuvante. Los datos demográficos y específicos del tumor son mostrados en la Tabla 1.

TABLA 1: Datos demográficos de los pacientes

La sobrevida media global después de la pancreatectomía fue de 12 meses (19 ± 14,2 meses) durante un período de seguimiento de 39 meses (39 ± 8,8 meses). El cáncer recidivó en 51 pacientes (84%); la sobrevida libre de enfermedad en esos pacientes fue de 5 meses (9 ± 10.2 meses). Cuarenta y ocho de los 51 pacientes con recidiva murieron por la enfermedad en 10 meses (19 ± 14,2 meses). Diez pacientes (16%) estaba vivos, sin evidencia de enfermedad al final del estudio. Tres pacientes estaban vivos con evidencia de enfermedad recidivada.

Recidiva y sobrevida

Los pacientes con recidiva clínica estuvieron libres de enfermedad y sobrevivieron más tiempo que los pacientes con evidencia radiográfica de recurrencia (P < 0,02, prueba de log-rank). Entre los pacientes con evidencia radiográfica de recidiva, el sitio radiográfico de la misma no impactó sobre la sobrevida libre de enfermedad o la global, con la excepción de los pacientes que tuvieron recidivas en localizaciones múltiples. Los pacientes que experimentaron enfermedad recidivada en múltiples ubicaciones anatómicas, tuvieron un intervalo abreviado libre de enfermedad en comparación con aquellos con recidiva local (P < 0,03, prueba de log-rank) y tuvieron una sobrevida global disminuida en comparación con aquellos que presentaron recidiva en una única localización (P < 0,03, log-rank) (Tabla 2).

TABLA 2: Sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global según ubicación de la recidiva

Estadificación de la AJCC

Los pacientes con estadios avanzados (IIA y IIB) tendieron a experimentar progresión de la enfermedad en múltiples ubicaciones, en comparación con los pacientes con cánceres tempranos (estadios IA y IB), aunque no alcanzó significación estadística (P = 0,08, prueba de Fisher). Los estadios más avanzados de la AJCC se correlacionaron con sobrevida libre de enfermedad más corta (P < 0,01, análisis de regresión de Spearman) y una sobrevida global menor (P < 0,04, análisis de regresión de Spearman) (Tabla 2). Los pacientes con enfermedad en estadio I (IA y IB) tuvieron una sobrevida global más prolongada que aquellos con enfermedad en estadio II (IIA y IIB) (P < 0, 05, prueba de log-rank) (Tabla 3).

TABLA 3: Sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global según estadio de la AJCC

Tamaño del tumor

Diez pacientes tuvieron tumores T1, 36 tuvieron tumores T2 y 15 tuvieron tumores T3. Los pacientes con tumores T1 vivieron más que aquellos con tumores T3 (P = 0,05, prueba de log-rank). El análisis de regresión de Spearman, sin embargo, no halló correlación entre el tamaño del tumor y la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global (Tabla 3).