Introducción

Si bien millones de individuos con esquizofrenia son tratados con fármacos antipsicóticos en todo el mundo, se desconocen los efectos de estas terapias a largo plazo sobre la mortalidad. Por otra parte, se ha demostrado que las enfermedades mentales graves se asocian con una disminución importante de la expectativa de vida, no sólo atribuida a la mayor incidencia de suicidios sino también a causas cardiovasculares y pulmonares. Asimismo, los antipsicóticos de segunda generación, utilizados a partir de la década del 90, parecen vincularse con mayor mortalidad de origen cardiovascular en los sujetos esquizofrénicos. Se estima que pueden transcurrir períodos prolongados hasta que estos fármacos desencadenen un aumento ponderal, con posterior aparición de síndrome metabólico y mayores índices de mortalidad precoz. Sobre la base de estos conceptos, los autores llevaron a cabo un estudio poblacional para evaluar la repercusión del tratamiento antipsicótico sobre la mortalidad de los sujetos con esquizofrenia.

Pacientes y métodos

Los expertos obtuvieron datos acerca de todos los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia a partir del National Hospital Discharge Register, mientras que la información relacionada con los fallecimientos y las causas de muerte se corroboró en el Servicio de Estadísticas de Finlandia.

La duración del tratamiento con antipsicóticos se estimó mediante el cálculo de la dosis diaria definida (DDD), con datos procedentes de la prescripción por medio del sistema de seguro social. Se evaluaron tanto los efectos adversos agudos como los observados a largo plazo. Asimismo, se realizó el análisis de los sujetos que recibieron monoterapia, por un lado, y de aquellos tratados con esquemas combinados, por el otro.

Se definió como criterio principal de valoración, la mortalidad por todas las causas durante el período de análisis y en términos acumulativos entre los sujetos expuestos al uso de antipsicóticos, en comparación con quienes no recibieron este tratamiento. Se efectuaron, además, análisis individuales para los 6 medicamentos más utilizados (tioridazina, haloperidol por vía oral, clozapina, olanzapina, risperidona por vía oral y quetiapina). Se consideraron criterios secundarios de valoración, la mortalidad por cardiopatía isquémica y los fallecimientos atribuidos a suicidio.

Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, con el cálculo de los hazard ratios (HR) por medio de modelos de riesgo proporcional ordinal de Cox. Se estimó la expectativa de vida de los individuos con esquizofrenia mediante la metodología de Toson y Baker.

Resultados

La población de estudio estuvo conformada por 30 803 varones y 36 078 mujeres, con una media de edad de 51 años y un promedio de seguimiento de 8.6 años. Estos pacientes utilizaron 156 456 368 DDD de antipsicóticos durante un período de evaluación de 11 años. La proporción de administración de antipsicóticos de segunda generación (risperidona, olanzapina, clozapina o quetiapina) se elevó del 12.6% en 1996 al 64.0% en 2006. Por otra parte, la utilización de aripiprazol, sertindol y ziprasidona representó el 0.3% de todas las DDD.

La expectativa de vida de los sujetos con esquizofrenia estimada a la edad de 20 años era de 32.5 años en 1996, en comparación con los 57.5 años de la población general, con una diferencia de 25 años entre uno y otro grupo poblacional. Esta brecha se redujo a 22.5 años en 2006 debido a la expectativa de 37.4 años para los individuos con esquizofrenia y de 59.9 años para la población general. A la edad de 40 años, las brechas respectivas se estimaron en 18.5 años y 17.0 años en 1996 y 2006. Por lo tanto, los expertos sostienen que la expectativa de vida de estos pacientes no se redujo durante el período de observación respecto de la población general. Asimismo, el riesgo global de mortalidad fue menor en el contexto de la utilización de los antipsicóticos en comparación con la ausencia de tratamiento (HR 0.68; p < 0.001). En el análisis de la mortalidad por todas las causas relacionada con la monoterapia con estos medicamentos, la quetiapina se asoció con mayor riesgo (HR 1.41 en comparación con la perfenazina), mientras que la clozapina se vinculó con la menor probabilidad de fallecimientos (HR 0.74 para la misma comparación). Por otra parte, la clozapina se relacionó con el menor riesgo de suicidio en este grupo poblacional cuando se la comparó con todos los demás fármacos.

En otro orden, los expertos señalan la ausencia de diferencias entre los distintos antipsicóticos en términos de la mortalidad asociada con cardiopatía isquémica. En relación con la mortalidad general, agregan que el riesgo fue significativamente menor entre los sujetos que recibieron un tratamiento a largo plazo respecto de los individuos que no fueron tratados con antipsicóticos (HR 0.81; p < 0.001). Entre los pacientes con al menos una prescripción de medicación, se describió una correlación inversa entre la mortalidad y la duración acumulativa del tratamiento antipsicótico (HR 0.991 para la tendencia anual). No se observó un incremento del riesgo de muerte atribuida a cardiopatía isquémica después de la exposición acumulativa a los antipsicóticos durante 7 a 11 años.

Discusión y conclusiones

Los investigadores aseguran que, en el período de estudio, la expectativa de vida de los sujetos de 20 años se elevó en 2.4 años para la población general finlandesa y en 4.9 años entre los individuos con esquizofrenia. Asimismo, durante el mismo lapso, la proporción de utilización de antipsicóticos de segunda generación aumentó del 13% al 64%. Esta brecha en la expectativa de vida fue más importante entre los sujetos de 20 años que entre la población de 40 años, por lo que es atribuida a una mayor mortalidad en los sujetos jóvenes, si bien la media del grupo de estudio se estimó en 51 años.

Por otra parte, la administración de un esquema terapéutico con antipsicóticos a largo plazo se asoció con menor mortalidad respecto de la ausencia de tratamiento con estos fármacos. En comparación con la perfenazina, el uso de quetiapina, haloperidol o risperidona se vinculó con el aumento relativo de la mortalidad, mientras que la clozapina se correlacionó con una disminución de este índice. Dado que la mediana de DDD de los antipsicóticos de primera generación no se modificó de manera relevante durante el período de estudio, se estima que este factor no guardó una relación particular con el descenso de la mortalidad. Así, la diferencia entre las tasas de mortalidad de la clozapina respecto de los fármacos restantes podría atribuirse a la necesidad de un control más estricto de estos pacientes, a una mayor eficacia del medicamento, a la menor seguridad de los otros antipsicóticos o una combinación de estas variables.
 
En otro orden, la administración de clozapina y olanzapina no se ha vinculado con un incremento de la mortalidad por cardiopatía isquémica en comparación con los demás antipsicóticos, sino que se correlacionaron con una reducción leve de los índices de mortalidad general y por causa coronaria en los sujetos con exposición prolongada a estos fármacos. Además, de acuerdo con los datos de estudios anteriores, la clozapina se vincula con mayor cumplimiento terapéutico, que a largo plazo podría asociarse con un estilo de vida saludable en contraposición a sus efectos adversos cardiometabólicos.

De este modo, los investigadores estiman que la clozapina debería proponerse como tratamiento de primera elección, debido a su seguridad elevada y a su gran eficacia terapéutica. No obstante, advierten que se trata de un medicamento de bajo costo, por lo que no resulta rentable para la industria farmacéutica, mientras que la necesidad de controles periódicos representa un impedimento para la prescripción por parte de algunos profesionales.

Si bien reconocen la presencia de limitaciones metodológicas en este modelo de análisis, los autores mencionan que la mortalidad general constituye un parámetro integrador adecuado para evaluar los riesgos y los beneficios de fármacos con efectos adversos graves. En este sentido, señalan que, pese a las precauciones relacionadas con la seguridad, la clozapina fue el antipsicótico vinculado con los menores índices de suicidios y de mortalidad por todas las causas.

En este sentido, advierten que las restricciones a la prescripción de la clozapina y la tioridazina no se han fundamentado en datos acerca de la evaluación global de los riesgos y los beneficios. En consecuencia, consideran que estas restricciones, con excepción de las vinculadas con los controles hematológicos, podrían asociarse con numerosas muertes prematuras en todo el mundo por la exposición a otros antipsicóticos relacionados con una mayor mortalidad. Acotan que las normativas para la prescripción deben llevarse a cabo sobre la base de datos científicos sólidos acerca de la seguridad de estos tratamientos. Concluyen destacando la importancia de la realización de estudios amplios de bases de datos nacionales para una mejor evaluación de la farmacovigilancia.