Definición de dolor neuropático
Según la International Association for the Study of Pain, el dolor neuropático (DN) se inicia o es ocasionado por una lesión primaria o por trastornos transitorios en el sistema nervioso central (SNC) o periférico. Según esta definición, es exclusivamente aquel que obedece a una lesión o enfermedad del sistema somatosensitivo.
El DN puede ser consecuencia de compresión nerviosa, de neuropatías metabólicas (diabetes) o de enfermedades propias del SNC (accidente cerebrovascular [ACV] o esclerosis múltiple). El dolor puede aparecer en cualquier localización, entre los receptores periféricos para el dolor hasta los centros cerebrales.
Este dolor obedece a una combinación de procesos biológicos que incluyen, entre otros, la degeneración y la regeneración; el resultado final es la sensibilización anormal que se extiende desde la región involucrada hacia el SNC. Las regiones que presentan un aumento de la excitabilidad representan posibles blancos terapéuticos. Los resultados de los estudios más nuevos modificaron y mejoraron considerablemente el tratamiento del DN. Aun así, en un porcentaje sustancial de enfermos, el objetivo deseado no se logra. En el DN crónico por lo general no es posible eliminar la causa; la terapia sintomática representa la única forma posible de tratamiento.
Características clínicas del DN
No es una entidad única sino un grupo heterogéneo de enfermedades y de lesiones; el síndrome del DN es una de las diversas situaciones que se asocian con dolor persistente. La combinación de la pérdida sensitiva y la presencia de hipersensibilidad paradójica es el hallazgo patognomónico del DN. Los trastornos en las vías aferentes del dolor son causa de la regeneración y de la pérdida de la inhibición; la sensibilidad aumenta en forma secundaria. Por lo general, el DN se caracteriza por dolor en el área neuroanatómica comprometida, con pérdida sensitiva completa o parcial; por la presencia de diferentes tipos de dolor, independientes y dependientes del estímulo (alodinia, hiperalgesia y el dolor inducido por el movimiento); por la persistencia de las sensaciones, luego del estímulo, y por el aumento del síntoma con la estimulación repetida.
Blancos para el tratamiento del DN
En ocasiones, la corrección de los mecanismos fisiopatológicos asociados permite el alivio del dolor; sin embargo, en la mayoría de los enfermos este objetivo no es posible y en ellos sólo se logra el control de la hiperexcitabilidad neuronal periférica y central. En esta revisión, los autores resumen las terapias farmacológicas y las técnicas de neuroestimulación útiles para el DN.
Principios del tratamiento farmacológico
Habitualmente la eficacia de la terapia se determina con escalas analógicas visuales o con escalas numéricas. Los instrumentos que permiten evaluar la calidad de vida también son útiles. Los autores analizaron los grupos de fármacos con eficacia comprobada, según los resultados de estudios controlados aleatorizados.
Los antidepresivos se asocian con un beneficio indudable en los pacientes con DN. Los fármacos que se utilizan incluyen los antidepresivos tricíclicos (ATC), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ATC ejercen múltiples mecanismos de acción; en forma específica inhiben la recaptación de la serotonina y de la noradrenalina de las terminales presinápticas. Además, bloquean los canales colinérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos y de iones, por ejemplo, los canales de sodio. El alivio del dolor no está asociado con la acción antidepresiva pero, por el efecto mixto, son los fármacos de primera línea para los pacientes con DN y depresión. Los agentes que más se utilizan son la amitriptilina, la imipramina, la clomipramina y la nortriptilina. Alrededor de 25 estudios clínicos demostraron la eficacia de estos fármacos en el alivio de la neuropatía diabética dolorosa y de otras neuropatías, en el dolor asociado con el daño neural, en la neuralgia posherpética y en el dolor central posterior al ACV. Asimismo, trabajos más recientes revelaron la utilidad de estos agentes en el dolor medular.
Los ATC se asocian con numerosos efectos adversos, entre ellos, trastornos del ritmo cardíaco, sequedad de la boca, retención urinaria, sedación, mareos e hipotensión ortostática. En todos los pacientes que comenzarán el tratamiento con ATC se debe realizar previamente un electrocardiograma. Los ISRS –citalopram y paroxetina– tienen poco efecto sobre el DN; en cambio, el escitalopram sería útil en algunos casos. Cinco de siete trabajos confirmaron la utilidad de la duloxetina y de la venlafaxina. Los estudios que compararon la eficacia de los ATC y de los ISRS sugieren que la eficacia de los primeros estaría asociada con la inhibición de la recaptación de monoaminas y no con el efecto bloqueante sobre los canales de sodio.
Los anticonvulsivos interfieren con los procesos que están involucrados en la hiperexcitabilidad neuronal. Los principales agentes en este grupo incluyen el gabapentín, la pregabalina, la lamotrigina, el valproato, el levetiracetam, la oxcarbazepina y la carbamazepina.
Los dos primeros son análogos estructurales del ácido gamma-aminobutírico (GABA); aunque no ejercen efectos sobre los receptores del GABA se unen a la subunidad alfa2delta de los canales de voltaje dependientes del calcio y reducen la entrada de este ion a las células. Los canales de calcio se encuentran ampliamente distribuidos en el SNC; por este motivo, estos fármacos modifican la función neuronal en múltiples localizaciones. El gabapentín y la pregabalina son útiles en la neuropatía diabética dolorosa, en la neuralgia posherpética, en las neuropatías mixtas y en el dolor del miembro fantasma. Los estudios más recientes sugieren que dichos agentes también podrían ser útiles para aliviar el dolor central y el dolor asociado con el traumatismo nervioso. Los dos fármacos se toleran muy bien; no se asocian con interacciones farmacológicas importantes. Los efectos adversos más comunes incluyen la sedación, los mareos y los edemas periféricos.
La lamotrigina bloquea los canales dependientes del sodio y la liberación mediada por el calcio de aminoácidos excitatorios en las neuronas presinápticas. Este medicamento es útil en la neuralgia del trigémino, en la neuropatía asociada con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en la neuropatía diabética dolorosa y en el dolor central posterior al ACV. Se la utiliza en dosis de 200 mg/día. Algunos trabajos más recientes en pacientes con neuropatía diabética y en los enfermos con infección por el VIH, sin embargo, no confirmaron los beneficios de la lamotrigina. Por el momento, se considera que la eficacia de este agente se limita al dolor neurológico central, posterior al ACV.
Todavía no se definió el papel del valproato para el tratamiento del DN. Lo mismo ocurre con el levetiracetam y con la lacosamida.
La fenitoína, un agente antiepiléptico que bloquea los canales de sodio, es útil para la neuralgia aguda del trigémino; en cambio no es eficaz en los enfermos con DN crónico. La carbamazepina y la oxcarbazepina representan los fármacos de elección para el tratamiento de la neuralgia del trigémino.
Los opioides inhiben el estímulo doloroso mediante múltiples mecanismos. Los receptores de opioides mu, kappa y delta están ampliamente distribuidos en el SNC. Estas drogas son útiles para aliviar la neuralgia posherpética, la neuropatía diabética dolorosa, los dolores neuropáticos mixtos, el dolor atribuible al daño medular y el dolor que sigue a la amputación. La constipación, los trastornos cognitivos y las náuseas son los efectos adversos más comunes asociados con estos fármacos. Además, generan abuso y anormalidades inmunitarias. Todavía no existe consenso en relación con la dosis y con el esquema de uso óptimo de los opioides; sin embargo, por lo general, la terapia se inicia con fármacos que por tener una corta vida media se indican cada 4 a 6 horas; después de 1 a 2 semanas de tratamiento se pasa a los de vida media larga.
El tramadol ejerce un efecto analgésico; además, inhibe levemente la recaptación de monoaminas. Diversos estudios confirmaron la utilidad del tramadol (hasta 400 mg/día) en el alivio del dolor asociado con las polineuropatías, en particular en la neuropatía diabética. El riesgo de abuso es menor, en comparación con el asociado con los opioides. Los efectos adversos incluyen la sedación, los mareos y las náuseas.
Los antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) incluyen al dextrometorfano, la memantina y el riluzol. El primero es útil en la neuropatía diabética pero no en la neuralgia posherpética. La memantina no sería eficaz para aliviar el DN.
Cinco trabajos evaluaron el efecto de los cannabinoides en enfermos con esclerosis múltiple y con otros trastornos neurológicos. La sedación y los efectos adversos gastrointestinales son las manifestaciones secundarias que con mayor frecuencia limitan el uso de estos fármacos.
Fármacos de uso tópico
La lidocaína bloquea los canales de sodio; en fórma tópica se emplea desde mucho tiempo atrás. Actualmente, los parches de lidocaína son cada vez más utilizados para aliviar la neuralgia posherpética y el DN periférico focal. Diversos estudios aleatorizados demostraron que los parches y el aerosol de lidocaína son eficaces en la neuralgia posherpética, en el dolor asociado con las neuropatías focales mixtas y en la neuralgia postraumática. Aunque en los estudios sólo se evaluaron pacientes con alodinia concomitante, la lidocaína también alivia el dolor no relacionado con esta última. La principal ventaja de esta forma de tratamiento es la falta de efectos adversos sistémicos.
La capsaicina aplicada en forma tópica habitualmente se utiliza al 0.075%; esta concentración no es útil para la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética, el dolor asociado con la infección por el VIH y el dolor posquirúrgico. Los estudios recientes que evaluaron una concentración superior (del 8%) demostraron un efecto analgésico sostenido en la neuropatía asociada con la infección por el VIH y en la neuralgia posherpética.
Terapias combinadas. Nuevos abordajes terapéuticos
Un estudio evaluó la eficacia de 150 mg diarios de venlafaxina y de 3 600 mg/día de gabapentín en enfermos con neuropatía diabética; los resultados demostraron que el tratamiento combinado es superior a la terapia aislada con gabapentín. En otro estudio, la combinación de morfina y de gabapentín fue eficaz para el tratamiento de la neuralgia posherpética y de la neuropatía diabética.
La toxina botulínica inhibe la liberación de glutamato y de sustancia P; sería útil en el DN periférico focal y en la alodinia.
Terapia de estimulación
La estimulación eléctrica y magnética son técnicas eficaces para ciertos enfermos con DN. La estimulación magnética transcraneal sería útil en el dolor posterior al ACV.
Conclusiones
Los beneficios y riesgos asociados con cada una de las modalidades de terapia mencionadas deben evaluarse en cada paciente. Los profesionales deben conocer las contraindicaciones de estas medicaciones, especialmente en los enfermos de edad avanzada. Por ejemplo, señalan los autores, los trastornos del ritmo cardíaco, la insuficiencia cardíaca y los trastornos convulsivos representan una contraindicación para el uso de los ATC. Aunque los anticonvulsivos por lo general se asocian con pocas contraindicaciones, los efectos adversos –sedación, mareos, temblores y erupciones cutáneas– son frecuentes. Si bien es habitual el uso combinado de varios fármacos, todavía no hay información firme al respecto. En este sentido, el uso simultáneo de opioides y de gabapentín sería particularmente útil, concluyen los expertos.