Analizan si los inhibidores de la bomba de protones modifican los efectos de los antiagregantes plaquetarios

Introducción

Tanto el clopidogrel como el prasugrel son prodrogas que emplean el sistema enzimático citocromo P450 para formar sus metabolitos activos. El efecto antiagregante de las plaquetas del último resulta mayor que el del primero utilizado a las dosis habituales o más altas. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administran con cierta frecuencia a los pacientes tratados con estos antiagregantes plaquetarios, con el propósito de disminuir el riesgo de presentar una hemorragia digestiva. Sin embargo, los resultados de diversos estudios sugieren que algunos IBP, especialmente el omeprazol, podrían disminuir la efectividad clínica del clopidogrel, posiblemente por inhibición de la isoenzima hepática citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Por el contrario, los resultados preliminares de otra investigación indican que el consumo de IBP asociado con el uso de clopidogrel no se vincula con un aumento del riesgo de presentar eventos cardiovasculares.

Por otra parte, no se sabe todavía si el empleo de IBP disminuye el efecto farmacodinámico o la eficacia clínica del prasugrel.

Los autores analizaron dos estudios aleatorizados, el PRINCIPLE (Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation)-TIMI 44 y el TRITON (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel)-TIMI 38, y evaluaron si existe una asociación entre el uso de IBP, la función plaquetaria y la evolución clínica de los pacientes tratados con clopidogrel o prasugrel.

Métodos

El PRINCIPLE-TIMI 44 fue un estudio de dos fases y a doble ciego en el cual un total de 201 sujetos en quienes se estaba realizando una coronariografía percutánea fueron distribuidos al azar en dos grupos de manera tal que 102 recibieron prasugrel y los restantes 99, altas dosis de clopidogrel.

El prasugrel se administró a una dosis de carga de 60 mg y a una de mantenimiento de 10 mg/día y el clopidogrel, en dosis de 600 mg y 150 mg diarios, respectivamente. Los pacientes tratados con prasugrel pasaron a recibir clopidogrel el día 15 posterior a la aleatorización y viceversa. La agregación plaquetaria se determinó mediante agregometría por transmisión de luz.

El TRITON-TIMI 38 consistió en un estudio a doble ciego de fase III en el cual 13 608 enfermos con síndrome coronario agudo sometidos a coronariografía percutánea fueron aleatorizados a recibir prasugrel (n = 6 813) o clopidogrel (n = 6 795).

El prasugrel y el clopidogrel fueron administrados a dosis de carga y de mantenimiento de 60 mg y 10 mg/día y de 300 mg y 75 mg diarios, respectivamente.

El principal criterio de valoración de este estudio fue la presencia de accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio y muerte por causa cardiovascular.

Los pacientes con un riesgo de hemorragia alto, antecedentes de anemia o trombocitopenia y signos de enfermedad intracraneal fueron excluidos de la investigación así como aquellos que habían consumido tienopiridinas dentro de los 5 días previos a la aleatorización.

Tanto en el estudio PRINCIPLE-TIMI 44 como en el TRITON-TIMI 38, el uso de IBP dependió de la decisión del médico que asistió a cada paciente. En el PRINCIPLE-TIMI 44 se consideró que un sujeto empleaba IBP si lo consumía el mismo día en que se realizaban las pruebas para evaluar la función plaquetaria.

En el TRITON-TIMI 38, los participantes fueron escogidos para el análisis principal si consumían un IBP en el momento de la aleatorización; dado que los pacientes podían haber iniciado o suspendido estas drogas durante el seguimiento, se realizaron varios análisis de sensibilidad adicionales.

Resultados

En el caso del estudio PRINCIPLE-TIMI 44, el 26.4% de los 201 pacientes consumían un IBP en el momento de la aleatorización y la agregación plaquetaria inicial (antes de la administración del prasugrel o del clopidogrel) era similar en quienes los empleaban y en los que no lo hacían.

Entre los sujetos que recibieron la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel, la inhibición media de la agregación plaquetaria resultó significativamente menor a las 2, 6 y 18 a 24 horas de la administración del fármaco en aquellos tratados con un IBP comparados con los pacientes que no consumían estas drogas.

No hubo diferencias importantes entre ambos grupos en la inhibición de la agregación plaquetaria a los 30 minutos.

Después de 15 días de tratamiento de mantenimiento con 150 mg/día de clopidogrel, los pacientes que usaban IBP continuaban presentando una tendencia a una menor inhibición media de la agregación plaquetaria comparados con aquellos que no los empleaban (29.4% versus 48.8%).

En el caso de los sujetos tratados con una dosis de carga de prasugrel, la inhibición media de la agregación plaquetaria resultó significativamente menor a los 30 minutos de la administración de esta droga en quienes consumían IBP comparados con aquellos que no lo hacían. Sin embargo, esta diferencia no fue significativa en otros momentos del primer día de tratamiento.

Después de 15 días de terapia de mantenimiento con 10 mg diarios de prasugrel, la inhibición media de la agregación plaquetaria fue significativamente inferior en los pacientes que consumían IBP en comparación con aquellos que no los empleaban (48.2% versus 66.4%).