Introducción

Tanto el clopidogrel como el prasugrel son prodrogas que emplean el sistema enzimático citocromo P450 para formar sus metabolitos activos. El efecto antiagregante de las plaquetas del último resulta mayor que el del primero utilizado a las dosis habituales o más altas. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administran con cierta frecuencia a los pacientes tratados con estos antiagregantes plaquetarios, con el propósito de disminuir el riesgo de presentar una hemorragia digestiva. Sin embargo, los resultados de diversos estudios sugieren que algunos IBP, especialmente el omeprazol, podrían disminuir la efectividad clínica del clopidogrel, posiblemente por inhibición de la isoenzima hepática citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Por el contrario, los resultados preliminares de otra investigación indican que el consumo de IBP asociado con el uso de clopidogrel no se vincula con un aumento del riesgo de presentar eventos cardiovasculares.

Por otra parte, no se sabe todavía si el empleo de IBP disminuye el efecto farmacodinámico o la eficacia clínica del prasugrel.

Los autores analizaron dos estudios aleatorizados, el PRINCIPLE (Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation)-TIMI 44 y el TRITON (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel)-TIMI 38, y evaluaron si existe una asociación entre el uso de IBP, la función plaquetaria y la evolución clínica de los pacientes tratados con clopidogrel o prasugrel.

Métodos

El PRINCIPLE-TIMI 44 fue un estudio de dos fases y a doble ciego en el cual un total de 201 sujetos en quienes se estaba realizando una coronariografía percutánea fueron distribuidos al azar en dos grupos de manera tal que 102 recibieron prasugrel y los restantes 99, altas dosis de clopidogrel.

El prasugrel se administró a una dosis de carga de 60 mg y a una de mantenimiento de 10 mg/día y el clopidogrel, en dosis de 600 mg y 150 mg diarios, respectivamente. Los pacientes tratados con prasugrel pasaron a recibir clopidogrel el día 15 posterior a la aleatorización y viceversa. La agregación plaquetaria se determinó mediante agregometría por transmisión de luz.

El TRITON-TIMI 38 consistió en un estudio a doble ciego de fase III en el cual 13 608 enfermos con síndrome coronario agudo sometidos a coronariografía percutánea fueron aleatorizados a recibir prasugrel (n = 6 813) o clopidogrel (n = 6 795).

El prasugrel y el clopidogrel fueron administrados a dosis de carga y de mantenimiento de 60 mg y 10 mg/día y de 300 mg y 75 mg diarios, respectivamente.

El principal criterio de valoración de este estudio fue la presencia de accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio y muerte por causa cardiovascular.

Los pacientes con un riesgo de hemorragia alto, antecedentes de anemia o trombocitopenia y signos de enfermedad intracraneal fueron excluidos de la investigación así como aquellos que habían consumido tienopiridinas dentro de los 5 días previos a la aleatorización.

Tanto en el estudio PRINCIPLE-TIMI 44 como en el TRITON-TIMI 38, el uso de IBP dependió de la decisión del médico que asistió a cada paciente. En el PRINCIPLE-TIMI 44 se consideró que un sujeto empleaba IBP si lo consumía el mismo día en que se realizaban las pruebas para evaluar la función plaquetaria.

En el TRITON-TIMI 38, los participantes fueron escogidos para el análisis principal si consumían un IBP en el momento de la aleatorización; dado que los pacientes podían haber iniciado o suspendido estas drogas durante el seguimiento, se realizaron varios análisis de sensibilidad adicionales.

Resultados

En el caso del estudio PRINCIPLE-TIMI 44, el 26.4% de los 201 pacientes consumían un IBP en el momento de la aleatorización y la agregación plaquetaria inicial (antes de la administración del prasugrel o del clopidogrel) era similar en quienes los empleaban y en los que no lo hacían.

Entre los sujetos que recibieron la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel, la inhibición media de la agregación plaquetaria resultó significativamente menor a las 2, 6 y 18 a 24 horas de la administración del fármaco en aquellos tratados con un IBP comparados con los pacientes que no consumían estas drogas.

No hubo diferencias importantes entre ambos grupos en la inhibición de la agregación plaquetaria a los 30 minutos.

Después de 15 días de tratamiento de mantenimiento con 150 mg/día de clopidogrel, los pacientes que usaban IBP continuaban presentando una tendencia a una menor inhibición media de la agregación plaquetaria comparados con aquellos que no los empleaban (29.4% versus 48.8%).

En el caso de los sujetos tratados con una dosis de carga de prasugrel, la inhibición media de la agregación plaquetaria resultó significativamente menor a los 30 minutos de la administración de esta droga en quienes consumían IBP comparados con aquellos que no lo hacían. Sin embargo, esta diferencia no fue significativa en otros momentos del primer día de tratamiento.

Después de 15 días de terapia de mantenimiento con 10 mg diarios de prasugrel, la inhibición media de la agregación plaquetaria fue significativamente inferior en los pacientes que consumían IBP en comparación con aquellos que no los empleaban (48.2% versus 66.4%).

En el estudio TRITON-TIMI 38, el 33.3% de los 13 608 pacientes consumían un IBP en el momento de la aleatorización (1 844 recibían pantoprazol, 1 675 omeprazol, 441 lansoprazol y 66 rabeprazol). Los sujetos que empleaban IBP presentaron una mayor tendencia a ser mayores, del sexo femenino, de raza blanca, con un diagnóstico inicial de angina inestable o de infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST en el electrocardiograma y residentes en América del Norte o en el oeste de Europa, en comparación con los individuos que no consumían esas drogas. Además, los pacientes tratados con un IBP fue más probable que tuvieran antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica y una menor concentración de hemoglobina en el momento de la aleatorización.

En el caso de los sujetos tratados con clopidogrel, la tasa del principal criterio de valoración durante el seguimiento a largo plazo fue del 11.8% en los que usaban IBP y del 12.2% en los que no lo hacían. En lo que se refiere a los pacientes que recibían prasugrel, dicha tasa fue del 10.2% en los que consumían IBP y del 9.7% en los que no empleaban esas drogas.

Después de considerar los potenciales factores de confusión, se observó que no existía un asociación significativa entre el uso de IBP y el riesgo de presentar accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio o muerte por causa cardiovascular tanto en los pacientes tratados con clopidogrel como en aquellos que recibían prasugrel.

Además, se evaluó el efecto de los distintos IBP y no se registró una vinculación entre el tipo de dicho fármaco y el riesgo de presentar accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio o muerte por causa cardiovascular ni en los pacientes que recibían clopidogrel ni en aquellos tratados con prasugrel.

Se obtuvieron muestras de ADN de 1 477 sujetos en tratamiento con clopidogrel y de 1 466 enfermos que recibieron prasugrel y se observó un alelo CYP2C19 con una función reducida en 357 de los primeros y en 372 de los últimos; el 34% del grupo tratado con clopidogrel y el 33% del grupo que recibía prasugrel consumían IBP en el momento de la aleatorización.

Discusión

El uso de un IBP no se asoció con un aumento del riesgo de presentar eventos cardiovasculares en un numeroso grupo de pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a coronariografía percutánea y que fueron tratados con clopidogrel o con prasugrel.

Estos resultados no concuerdan con los de algunos estudios observacionales, los cuales sugieren que los sujetos en tratamiento con clopidogrel y que consumen IBP presentan un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. Es posible que la mayor tasa de eventos cardiovasculares en los pacientes que consumen IBP se deba, al menos en parte, a diferencias en cuanto a la presencia de enfermedades concomitantes con quienes no reciben estas drogas.

Los mecanismos por los cuales los IBP podrían disminuir la efectividad clínica de los antiagregantes plaquetarios serían, por un lado, el descenso de la acidez gástrica que puede reducir la absorción de las tienopiridinas y, por otro, que los primeros inhiben la isoenzima hepática citocromo P450 2C19 (necesaria para formar los metabolitos activos de las tienopiridinas).

Sin embargo, en el estudio TRITON-TIMI 38, la presencia de un alelo CYP2C19 con una función reducida no se asoció con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares.

Es importante mencionar que, a pesar de la disminución de la inhibición de la función plaquetaria por parte del clopidogrel y del prasugrel observada in vitro en los pacientes tratados con IBP, los enfermos del TRITON-TIMI 38 que recibían estos fármacos no presentaron un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares, lo cual significa que esa reducción de la agregación plaquetaria resultó insuficiente para causar eventos clínicos.

Esto es similar a lo que ocurre con el uso concomitante de clopidogrel y atorvastatina ya que se observa una disminución de la inhibición de la agregación plaquetaria (dependiente de la dosis) in vitro, pero no una evolución clínica desfavorable.

Tanto en el estudio PRINCIPLE-TIMI 44 como en el TRITON-TIMI 38, el uso de IBP no fue aleatorizado por lo cual, a pesar de haberse considerado los potenciales factores de confusión, existe la posibilidad de que existan sesgos.

Otra cuestión a considerar es el hecho de que en el TRITON-TIMI 38 no se obtuvieron muestras de ADN de todos los participantes del estudio y en el PRINCIPLE-TIMI 44 directamente no se tomaron muestras, por lo tanto, el efecto de los polimorfismos genéticos en la función plaquetaria no pudo ser evaluado adecuadamente.

Los autores concluyen que, en general, el uso de IBP no se asocia con un aumento del riesgo de presentar eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con clopidogrel o con prasugrel y sostienen que, aunque sólo un estudio aleatorizado podría determinar definitivamente las consecuencias clínicas del uso concomitante de IBP y tienopiridinas, los datos actuales no sugieren que deba evitarse el uso simultáneo de ambos tipos de drogas en aquellos sujetos que tienen un riesgo alto de presentar una hemorragia digestiva.