Introducción
Si bien la tuberculosis es una enfermedad curable, el tratamiento es prolongado y las terapias inadecuadas o interrumpidas se asocian con la aparición de cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis. Al menos parcialmente, la capacidad de resistencia se atribuye a la presencia de gran cantidad de microorganismos en las cavidades del hospedero con formas avanzadas de la enfermedad, con una frecuencia de resistencia que permite la preexistencia de cepas resistentes de M. tuberculosis dentro de esa población microbiana. Esta frecuencia de resistencia puede determinarse in vitro y varía para cada fármaco antituberculoso, ya que se estima en 106 para la isoniazida o la pirazinamida, mientras que alcanza 10-8 a 10-9 para el linezolid. La selección de cepas resistentes puede mejorarse con la combinación de antibióticos, si bien no es posible evitar la resistencia ante el abandono o la suspensión precoz del tratamiento. Por otra parte, la terapia combinada debe extenderse al menos durante 6 meses, debido a que la mayor parte de los fármacos antituberculosos se caracterizan por su escasa actividad sobre los bacilos no replicantes. De este modo, existe un creciente interés en la creación de nuevos fármacos con bajo nivel de frecuencia de resistencia que puedan actuar sobre los microorganismos que no se encuentran en fase de replicación.
Desde 2002, la nitazoxanida (NTZ) ha sido aprobada por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la infestación por los protozoarios de los géneros Giardia y Cryptosporidium. En la actualidad, este fármaco se encuentra en evaluación para la terapia de las infecciones por los virus de la hepatitis B y C, así como por bacterias de los géneros Helicobacter y Clostridium. La NTZ es una prodroga cuyo metabolito activo, la tizoxanida parece inhibir a la piruvato ferrodoxina oxidorreductasa (PFOR), con probables efectos también sobre las nitrorreductasas y las péptido disúlfido isomerasas. El fármaco se asocia con una actividad preferencial sobre los sistemas enzimáticos de los microorganismos anaerobios y microaerófilos, mientras que es prácticamente inactivo sobre gérmenes aerobios. En otro orden, a pesar de su amplio espectro, la NTZ se relaciona con bajos índices de toxicidad y con la ausencia de resistencia microbiana.
Resultados
Los autores se propusieron la descripción de los primeros estudios asociados con la evaluación de la actividad de la NTZ sobre M. tuberculosis. Así, se ha señalado que la concentración inhibitoria mínima (CIM) de la NTZ y de la tizoxanida para M. tuberculosis y M. bovis variedad BCG fue de 16 µg/ml, tanto en medios sólidos como líquidos. Si bien la CIM sólo puede determinarse en bacilos replicantes, los expertos señalan que lograron evaluar la actividad bactericida de la NTZ en condiciones de presencia o de ausencia de replicación microbiana.
A tal fin, se emplearon inóculos de 10-8 unidades formadoras de colonias (UFC) de M. tuberculosis, en similitud con la cantidad de microorganismos presentes en las lesiones pulmonares. En modelos de replicación en ausencia de NTZ, se describió un incremento en el número de UFC. No obstante, en estas cepas replicantes, la exposición a 125 µg/ml de NTZ durante 4 días se relacionó con la reducción de 2 unidades logarítmicas (Ulog) en la cantidad de UFC en relación con los cultivos de control.
Por otra parte, en modelos in vitro con inhibición de la replicación mediada por el agregado de nitritos al medio de cultivo, la exposición a la misma concentración de NTZ se asoció con una disminución de 6 a 8 Ulog de la cantidad de UFC. De este modo, en condiciones de inhibición del crecimiento se observó una correlación inversa entre el inóculo bacteriano y el efecto bactericida. En coincidencia, la prolongación del tiempo de exposición se relacionó con mayor efecto antibacteriano después de la exposición a una dosis única de NTZ. Así, durante la replicación de M. tuberculosis, el agregado de 62 µg/ml se relacionó con una disminución del número de gérmenes viables de 1 Ulog y alrededor de 3.5 Ulog a los 4 y 10 días, respectivamente. En formas no replicantes, la cantidad de UFC se redujo en > 5 Ulog en 6 días.
Como consecuencia de la elevada unión a proteínas plasmáticas de la tizoxanida, los autores advierten que la CIM de este fármaco disminuye con el descenso de la concentración de albúmina en modelos de experimentación. El valor limitante fue de 1 µg/ml aun en ausencia de albúmina, por lo cual se presume que la actividad micobactericida intrínseca de la NTZ es elevada.
Asimismo, los expertos verificaron que la exposición de hasta 1.78 x 1012 UFC de M. tuberculosis a concentraciones de 60 y 100 µg/ml de NTZ (4 y 6 veces por encima de la CIM, respectivamente) se vinculó con la eliminación de las colonias en un lapso de hasta 5 semanas. En condiciones similares, la frecuencia de resistencia para la rifampicina se estimó en 1.1 x 10-8. De modo similar, la incubación de cepas de M. tuberculosis durante 5 semanas en medios líquidos con concentraciones de NTZ menores a la CIM (10 µg/ml) no se asoció con la aparición de colonias resistentes, aun después de su repique en medios con niveles de NTZ de 60 µg/ml.
Discusión y conclusiones
Según los investigadores, la NTZ es un fármaco antiparasitario con actividad sobre algunas bacterias anaerobias y microaerófilas, asociado con adecuada tolerancia y sin incidencia de resistencia microbiana. Dado que este fármaco parece actuar por inhibición de la PFOR, los autores no niegan su sorpresa en relación con la actividad de la NTZ sobre un microorganismo aerobio como M. tuberculosis. Se presume que la hipoxia es una condición relevante que este germen debe enfrentar en el hospedero. En este contexto, destacan que otros factores como la acidez del medio y la agresión asociada con los nitritos se vinculan con mayor efecto bactericida de la NTZ en los modelos de experimentación. De la misma manera, el tiempo de exposición se relacionó con un incremento de la actividad de este medicamento, por lo cual presumen que la acción bactericida puede estar limitada, ya sea por la lenta penetración del compuesto en la célula bacteriana o por la necesidad de un paso metabólico para la activación de la droga, como ocurre con la isoniacida y otros fármacos.
Por otra parte, la falta de aparición de cepas resistentes en experiencias con un número de UFC similar al observado en las lesiones in vivo, incluso tras la exposición a bajas concentraciones del fármaco, permite suponer que la NTZ tiene diferentes efectos sobre M. tuberculosis. Se destaca que resulta importante determinar la forma en que la NTZ se metaboliza en este microorganismo, así como establecer cuáles son sus sitios de acción. En este sentido, manifiestan que la actividad bactericida de este medicamento en el hospedero puede requerir el uso de diferentes dosis o formulaciones para el tratamiento de la tuberculosis, en comparación con la posología empleada para la terapia de la infestación por gérmenes de los géneros Giardia y Cryptosporidium.
Si bien el uso de terapias combinadas permite reducir la posibilidad de aparición de resistencia durante el tratamiento de la tuberculosis, la ausencia de cepas resistentes después de la exposición de más de 1012 UFC a la NTZ podría permitir el uso de monoterapia en ciertas condiciones. De este modo, concluyen que, en caso de demostrarse su actividad en modelos de infección experimental, la NTZ se destacaría como una herramienta terapéutica para pacientes infectados por cepas multirresistentes de M. tuberculosis.Conflicto : No declarado.