Dabigatrán y Warfarina en pacientes con fibrilación auricular

Introducción

La fibrilación auricular (FA) se asocia con un incremento de la mortalidad y del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV). Los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina (WAR), permiten reducir el riesgo de ACV y de mayor mortalidad, si bien se vinculan con un incremento en las probabilidades de hemorragia. Estos fármacos se caracterizan tanto por las múltiples interacciones con otros medicamentos y con los alimentos, como por el requerimiento de controles frecuentes de laboratorio. En consecuencia, se postula la necesidad de la creación de nuevos anticoagulantes eficaces y seguros. En este contexto, el dabigatrán etexilato es un profármaco que se administra por vía oral y que se metaboliza a la forma activa, el dabigatrán (DAB). Este medicamento es un inhibidor competitivo de la trombina, con una biodisponibilidad absoluta del 6.5% y una semivida sérica de 12 a 17 horas. Los autores se propusieron un estudio en el que se comparó la administración de la WAR y de 2 dosis de DAB en sujetos con FA.

Pacientes y métodos

El ensayo RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) fue un estudio aleatorizado en el cual se compararon 2 dosis predefinidas de DAB, administradas en un protocolo a simple ciego, con el uso de WAR con modalidad abierta. Se seleccionaron individuos con FA y un riesgo elevado de ACV (fracción de eyección ventricular izquierda < 40%, ACV previo, insuficiencia cardíaca en clase funcional II o más grave y una edad de 75 años, o bien de 65 a 74 años con comorbilidades asociadas). Se excluyeron los sujetos con alto riesgo de hemorragia, así como aquellos con insuficiencia renal y las embarazadas.

Los participantes fueron distribuidos de modo aleatorio para recibir 110 mg o 150 mg de DAB en 2 tomas diarias, o bien dosis ajustadas de WAR para alcanzar un índice internacional ajustado a las normas comprendido entre 2 y 3.

El criterio principal de valoración fue el ACV o la embolia sistémica, mientras que se definió como criterio principal de seguridad la hemorragia grave. Entre los criterios secundarios se mencionan por separado al ACV, la embolia sistémica y la mortalidad, entre otros. Se consideró un objetivo fundamental del análisis de los datos la demostración de la no inferioridad del DAB en relación con la WAR, mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, en un protocolo por intención de tratar.

Resultados

Se incluyeron 18 113 pacientes entre 2005 y 2007. No se observaron diferencias significativas entre los 3 grupos de tratamiento en relación con la edad, el peso, la presión arterial, la distribución por sexos, el tipo de FA, el riesgo de ACV y el uso de otros fármacos. La media de edad se calculó en 71 años y el 63.6% de los sujetos eran varones. Por otra parte, la mitad de los participantes habían recibido tratamiento a largo plazo con antagonistas de la vitamina K.

Los pacientes continuaron en seguimiento durante una mediana de 2 años, con una tasa de abandono de tratamiento para el uso de 110 mg o 150 mg de DAB o bien de WAR del 20.7%, 21.2% y 16.6% al final de ese período, respectivamente. Los índices anuales de ACV o embolia sistémica se estimaron en 1.53%, 1.11% y 1.69%, en orden sucesivo. Por lo tanto, ambas dosis de DAB no fueron inferiores a la WAR (p < 0.001). El tratamiento con 150 mg de este fármaco se asoció con mejores resultados que la WAR (riesgo relativo [RR] = 0.66, p < 0.001), mientras que no se observaron diferencias entre la terapia con WAR y el uso de 110 mg de DAB (RR = 0.91, p = 0.34). Asimismo, el tratamiento con WAR se asoció con un riesgo anual de ACV hemorrágico del 0.38%, en comparación con un riesgo del 0.12% para la administración de 110 mg de DAB (RR = 0.31, p < 0.001) y del 0.10% para la utilización de 150 mg de DAB (RR = 0.26, p < 0.001).

La tasa de mortalidad anual por todas las causas se estimó en 4.13% entre los sujetos tratados con WAR, índice que alcanzó el 3.75% en los participantes que recibieron 110 mg de DAB (RR = 0.91, p = 0.13). En los pacientes medicados con 150 mg de DAB, la mortalidad anual se calculó en 3.64% (RR = 0.88, p = 0.051).

En cambio, la incidencia de infarto de miocardio fue mayor en los individuos que recibieron DAB que en los tratados con WAR. Sin embargo, la tasa anual de hemorragia grave resultó significativamente más elevada con el tratamiento con WAR (RR = 0.80, p = 0.003 en comparación con 110 mg de DAB). Los índices de todas las formas de hemorragia fueron mayores entre los miembros del grupo de participantes medicados con WAR (p < 0.05 en relación con el DAB).