Rivarovabán vs Enoxaparina. | 03 NOV 09

El rivaroxabán es más eficaz que la enoxaparina en la prevención del tromboembolismo venoso después de la artroplastia de rodilla

El tratamiento con rivaroxabán por vía oral es más eficaz que la enoxaparina por vía subcutánea en la profilaxis del tromboembolismo venoso, después de la artroplastia total de rodilla
Autor/a: Dres. Turpie A, Lassen M, Fisher W Fuente: SIIC Lancet 373(9676):1673-1680, May 2009

Introducción

Después de la artroplastia total de rodilla está recomendada la profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) durante 10 días. Sin embargo, debido a que los pacientes por lo general permanecen internados menos días, sería muy útil disponer de un esquema adecuado por vía oral para ser utilizado en forma ambulatoria. El rivaroxabán (Riv) es un nuevo inhibidor directo del factor Xa que se emplea por vía oral. El Regulation of Coagulation in Orthopaedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism (RECORD4) es una investigación multicéntrica, aleatorizada y a doble ciego que compara la eficacia y la seguridad del Riv por vía oral en dosis de 10 mg/día y de la enoxaparina (Eno) administrada por vía subcutánea en dosis de 30 mg cada 12 horas en la prevención del TEV después de la artroplastia total de rodilla programada.

Métodos

Se incluyeron pacientes de 18 años o más; se excluyeron los enfermos con hemorragia o con alto riesgo de sangrado y los individuos con cualquier contraindicación para el uso de Eno. Tampoco se incluyeron los enfermos que podrían requerir un ajuste de la dosis de Eno. No fueron considerados los sujetos que no podían ser sometidos a venografía bilateral, los pacientes con enfermedad hepática o renal y los enfermos tratados simultáneamente con agentes que inhiben fuertemente el sistema enzimático citocromo P450, por ejemplo, inhibidores de la proteasa o ketoconazol.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos esquemas de anticoagulación antes de la intervención. Aquellos tratados con Riv (10 mg/día por vía oral) recibieron inyecciones de placebo, mientras que los asignados a Eno (30 mg por vía subcutánea cada 12 horas) recibieron placebo por vía oral.

El tratamiento con Riv comenzó entre las 6 y 8 horas después del cierre de la herida, mientras que la Eno se inició 12 a 24 horas más tarde; la terapia se prolongó hasta el momento de la venografía bilateral que se efectuó entre los días 11 y 15. Los enfermos fueron seguidos hasta 30 a 35 días después de la última dosis de medicación. El parámetro principal de eficacia estuvo integrado por la combinación de trombosis venosa profunda (TVP), embolismo pulmonar no fatal o mortalidad por cualquier causa hasta el día 17 después de la cirugía. La principal variable secundaria de análisis fue el TEV grave (TVP proximal, embolismo pulmonar no fatal o fallecimiento relacionado con el TEV). La incidencia de TVP asintomática, el TEV sintomático después del día 17 y la muerte durante el seguimiento fueron otros parámetros de eficacia.

La TVP se evaluó entre los días 11 y 15 mediante venografía bilateral con una técnica estandarizada. En los casos presuntos se efectuó ultrasonografía; la venografía confirmó el diagnóstico. El embolismo pulmonar se confirmó con angiografía, con estudio de ventilación y perfusión o con tomografía computarizada con contraste. El parámetro principal de seguridad fue la incidencia de hemorragia grave desde la ingesta de la primera dosis de la medicación hasta 2 días después de la última dosis. La hemorragia grave fue aquella que ocasionó el fallecimiento, la de localizaciones críticas (retroperitoneo, intracraneal, intraocular o intramedular), la que obligó a una intervención, la que se asoció con una caída de los niveles de hemoglobina de 2 g/dl o más o la que requirió una transfusión. La hemorragia no grave clínicamente relevante incluyó el sangrado en múltiples localizaciones, el hematoma inesperado (más de 25 cm2), el hematoma excesivo de la herida, el sangrado nasal de más de 5 minutos, el sangrado gingival de más de 5 minutos, la hematuria macroscópica, el sangrado rectal, el vómito o la tos con sangre, el sangrado vaginal, en el semen o intraarticular.

Se aplicaron pruebas estadísticas para confirmar la falta de inferioridad del Riv respecto de la Eno en la población por protocolo; en caso de comprobarse la falta de inferioridad se evaluó la superioridad del Riv en la población por intención de tratar (PIT) modificada (los sujetos que recibieron al menos una dosis del fármaco y en quienes se evaluó adecuadamente la presencia de tromboembolismo). En el análisis principal de eficacia se utilizó la prueba de Mantel-Haenszel. Se consideró falta de inferioridad del Riv cuando el límite inferior del intervalo de confianza (IC) 95% (Eno menos Riv) fue mayor que el límite de no inferioridad aceptado de antemano (-4%). Para el TEV grave se consideró un límite de -1.5%.

Resultados

Entre 2006 y 2007 se evaluaron 3 418 enfermos de 131 centros de 12 países; 1 742 integraron la población por protocolo, mientras que 1 924 se incluyeron en la PIT. Aunque la proporción de pacientes con venogramas adecuados para la valoración del parámetro principal de análisis fue menor que la anticipada, fue similar en los 2 grupos de tratamiento (965 de los 1 584 enfermos tratados con Riv y 959 de los 1 564 pacientes asignados a Eno: 60.9% y 61.3%, respectivamente). Las características demográficas y quirúrgicas fueron semejantes en los dos grupos de tratamiento. El tiempo promedio transcurrido entre el final de la cirugía y la ingesta de la primera dosis de medicación fue de 7 horas y 35 minutos en el grupo del Riv y de 17 horas y 7 minutos en el grupo tratado con Eno. La terapia se prolongó durante 11.7 días y 11 días en promedio, respectivamente.

En la población por protocolo, la variable principal de eficacia ocurrió en el 6.7% (58 de 864) y en el 9.3% (82 de 878) de los enfermos tratados con Riv y con Eno, respectivamente (reducción absoluta del riesgo del 2.71%; IC 95% 0.17-5.25). Los resultados no sólo confirmaron la falta de inferioridad del Riv (según el límite para la falta de inferioridad de -4%; p < 0.0001), también revelaron una superioridad del Riv respecto de la Eno (p = 0.0362). En la PIT modificada, la variable principal de eficacia ocurrió en el 6.9% (67 de 965) y en el 10.1% (97 de 959) de los pacientes tratados con Riv y con Eno, respectivamente (reducción absoluta del riesgo del 3.19%; IC 95% 0.71-5.67; p = 0.0118); los valores también revelan la superioridad del Riv. La reducción relativa del riesgo fue del 31.36% (p = 0.0160).

En la población por protocolo, el TEV grave ocurrió en el 1.1% de los pacientes tratados con Riv y en el 1.5% de los sujetos que recibieron Eno (reducción absoluta del riesgo de 0.37%; IC 95% -0.60-1.34); los valores confirmaron la falta de inferioridad del Riv (límite de -1.5%; p < 0.0001) aunque no sugirieron que éste sea superior a la Eno (p = 0.4556). En la PIT ocurrió TEV grave en el 1.2% de los pacientes asignados al Riv y en el 2% de los tratados con Eno; la diferencia no fue estadísticamente significativa (reducción absoluta del riesgo de 0.80%; IC 95% -0.22-1.82; p = 0.1237). La reducción relativa del riesgo fue del 41.44% (IC 95% -15.67-70.35; p = 0.1646).

En la cohorte válida para el análisis de seguridad (n = 3 034), 11 de los 1 526 pacientes tratados con Riv (0.7%) y 18 de los 1 508 asignados a Eno (1.2%) presentaron TEV sintomático (reducción absoluta del riesgo de 0.47%; IC 95% -0.23-1.16; p = 0.1868). La reducción relativa del riesgo fue del 39.61% (IC 95% -27.43-71.38; p = 0.2495). El número de eventos sintomáticos durante el seguimiento fue semejante en los dos grupos.

El 0.7% de los pacientes que recibieron Riv y el 0.3% de los tratados con Eno presentaron hemorragia grave (aumento absoluto del riesgo de 0.39%; IC 95% -0.09-0.88; p = 0.1096). Un paciente tratado con Riv presentó una hemorragia digestiva alta fatal en el posoperatorio; en cambio, no se registraron complicaciones hemorrágicas fatales entre los enfermos que recibieron Eno. Un paciente tratado con Riv presentó sangrado retroperitoneal, mientras que uno del grupo de Eno presentó una hemorragia intracraneal y otro del mismo grupo tuvo una hemorragia intramedular. El 3% de los pacientes que recibieron Riv y el 2.3% de los asignados a Eno presentaron complicaciones hemorrágicas (p = 0.1790).

El perfil de toxicidad de ambos fármacos fue similar; 6 enfermos de cada grupo (0.4%) fallecieron durante el estudio. El 1.3% de los pacientes del grupo de Riv y el 2.6% de los tratados con Eno presentaron una elevación de la alanina aminotransferasa de más de 3 veces por encima del límite superior normal. Se constataron eventos cardiovasculares adversos en el 0.5% y en el 0.7% de los enfermos asignados al Riv y a la Eno, respectivamente.

 

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