Introducción

Entre los principales progresos en el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMST) se mencionan el uso de prótesis endovasculares o stents liberadores de fármacos y la utilización de los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa de las plaquetas. Estas sustancias no modifican la probabilidad de reestenosis, pero se asocian con una menor prevalencia de eventos isquémicos tras la realización de  la angioplastia coronaria percutánea (ACP) en los pacientes con IAMST.

Con la mayor difusión del tratamiento con prótesis endovasculares, el empleo de las tienopiridinas se ha convertido en una herramienta terapéutica importante en estos enfermos. Sin embargo, no se dispone de estudios en los cuales se compare el clopidogrel (CLO) o la ticlopidina con placebo en sujetos con IAMST tratados con ACP.

El prasugrel (PSG) es una nueva tienopiridina que se caracteriza por una inhibición del receptor plaquetario P2Y12 más potente que la descrita con el uso de CLO. En este contexto, el estudio TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN with prasugrel – Thrombolysis In Myocardial Infarction) se diseñó con la meta de comparar el CLO con el PSG. Los autores se propusieron el análisis de los resultados obtenidos en el subgrupo de participantes con IAMST.

Pacientes y métodos

El estudio TRITON-TIMI 38 fue un ensayo aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos en el cual se comparó el CLO con el PSG en 707 centros de salud de 30 países. En el presente análisis, los autores dividieron a los sujetos con IAMST en 2 categorías: aquellos en los que se efectuó una ACP primaria dentro de las 12 h del inicio de los síntomas, por un lado, y los enfermos en los que el procedimiento se llevó a cabo entre las 12 h y los 14 días después de la aparición de los síntomas (ACP secundaria), por otro.

Se excluyeron del análisis los individuos que habían utilizado tienopiridinas en los 5 días previos, los que requirieron anticoagulantes orales o fibrinolíticos y los enfermos con choque cardiogénico o con elevado riesgo de hemorragia o anemia.

Los participantes recibieron una dosis de carga que consistía en 60 mg de PSG o bien en 300 mg de CLO dentro de la primera hora de la realización de la ACP. Luego se indicó una dosis de mantenimiento con 10 mg de PSG o 75 mg de CLO durante las primeras 24 h, a lo que siguieron dosis de mantenimiento diarias a lo largo de todo el  período de estudio (15 meses). Del mismo modo, se administró aspirina dentro de las primeras 24 h posteriores a la ACP, seguido de dosis de  mantenimiento de acuerdo con las recomendaciones del médico tratante.

El criterio principal de valoración (CPV) del estudio TRITON-TIMI 38 fue definido como la combinación de la mortalidad cardiovascular (MCV), el infarto de miocardio (IAM) no mortal y el accidente cerebrovascular (ACV) no letal. Los autores consideraron como criterio secundario a la MCV, el IAM no mortal y la necesidad de revascularización urgente dentro de los 30 días de efectuada la ACP.

Se efectuaron, además, análisis de otros parámetros previamente especificados como la trombosis de las prótesis endovasculares y la combinación de la MCV y el IAM no mortal. Asimismo, se definieron criterios de seguridad en función de la aparición de hemorragia, mientras que el criterio que contempló  la evolución  clínica neta de los pacientes fue la combinación de la mortalidad por todas las causas, el IAM no mortal, el ACV no letal y la hemorragia grave no mortal y no vinculada con la cirugía de revascularización miocárdica (CRM).

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, en el marco de un modelo de análisis por intención de tratar, y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

En total se incluyeron 3 534 sujetos con IAMST. Las características iniciales de los individuos de ambos grupos de tratamiento fueron similares, con la excepción de una mayor edad en la cohorte de aquellos que recibieron CLO (p = 0.0075). La mediana de duración del tratamiento se estimó en 15.2 meses. Se llevó a cabo una ACP en el 97% de los enfermos (n = 3 425), de los cuales un 92% (n = 3 257) requirió al menos una prótesis endovascular coronaria; en un 33% de los enfermos se emplearon dispositivos liberadores de fármacos. Se destaca la presencia de diferencias demográficas significativas entre los pacientes a los que se efectuó una ACP primaria y aquellos sometidos a ACP secundaria. Así, dentro del grupo al que se le practicó una ACP primaria, la administración de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa fue más frecuente en el subgrupo de pacientes que recibió CLO que en los medicados con PSG (p = 0.0367).

Los expertos informan que el tratamiento con PSG se asoció con una reducción significativa de los parámetros incluidos en el CPV (MCV, IAM no mortal y ACV no letal) tanto a los 30 días (hazard ratio [HR] = 0.68, p = 0.0017) como después de 15 meses (HR = 0.79, p = 0.0221). Se destaca que estos resultados coinciden con los descritos para los demás participantes del estudio original que se presentaron con angina inestable o IAM sin elevación del segmento ST, por lo cual no se verificaron interacciones entre los beneficios vinculados con el PSG y la forma de presentación del síndrome coronario agudo (p = 0.7686). Estas ventajas del tratamiento con PSG en términos del CPV se mantuvieron a pesar del ajuste estadístico relacionado con las diferencias en los parámetros demográficos iniciales (HR = 0.81, p = 0.0488).

Asimismo, la terapia con PSG se vinculó con la reducción de los eventos contemplados en el criterio secundario de valoración (MCV, IAM o necesidad de revascularización dentro de los primeros 30 días de la ACP), tanto en la evaluación realizada en el primer mes (HR = 0.75, p = 0.0205) como en el control efectuado a los 15 meses (HR = 0.79, p = 0.0250). De la misma manera, la incidencia de trombosis de las prótesis endovasculares disminuyó en los sujetos tratados con PSG (p = 0.0084 y p = 0.0232 a los 30 días y 15 meses, respectivamente). Por otra parte, los autores señalan que estas diferencias entre los resultados obtenidos con la administración de PSG o de CLO se observaron tanto en los enfermos tratados con ACP primaria como en los que recibieron una ACP secundaria.

En relación con el análisis post hoc de subgrupos, se verificó que la tasa de eventos contemplados en el CPV a los 15 meses fue menor entre los pacientes con IAM de localización anterior que recibieron PSG (HR = 0.57, p = 0.0003). Entre los individuos con IAM de otra localización, los efectos del tratamiento con PSG fueron similares a los de todos los sujetos con IAMST. En otro orden, en el subgrupo de enfermos medicados con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (n = 2 226), el PSG se asoció con un menor número de eventos en comparación con el CLO (HR = 0.75, p = 0.0218), y no se señalaron interacciones entre los efectos de la terapia con PSG y el uso de estos inhibidores (p = 0.4436).

Si bien la incidencia de hemorragia grave no relacionada con la CRM fue similar en ambos grupos de tratamiento, no se describieron interacciones entre esta complicación y los beneficios del PSG. En coincidencia, a pesar del ajuste estadístico mediante análisis multivariado, no se verificaron diferencias entre ambas cohortes en la proporción de casos de hemorragia grave o con riesgo de muerte, como tampoco en el porcentaje de hemorragias intracraneales.

No obstante, los autores advierten que en el reducido grupo de enfermos que requirieron una CRM, el PSG se asoció con un incremento significativo del riesgo de hemorragia grave vinculada con el procedimiento quirúrgico en comparación con el CLO (odds ratio = 8.19, p = 0.0033). De todos modos, la inclusión de los episodios de hemorragias leves o graves vinculadas con la CRM en el modelo de análisis no se asoció con diferencias significativas entre ambos fármacos en el riesgo global de complicaciones hemorrágicas.

Asimismo, el HR estimado para la evolución clínica neta de los pacientes (la combinación de mortalidad, IAM no mortal, ACV no letal y hemorragia grave no mortal no vinculada con CRM) mostró ventajas significativas con el uso de PSG, tanto a los 30 días como a los 15 meses de tratamiento.

Discusión

Los autores afirman que, de acuerdo con los resultados del estudio TRITON-TIMI 38, la administración de PSG, en comparación con el uso de CLO, se asoció con una reducción significativa de la MCV y de la incidencia de IAM no mortal y de ACV no letal en los sujetos con IAMST. Estos resultados coinciden con los observados en los participantes del estudio que se presentaron con angina inestable o con IAM sin elevación del segmento ST. Asimismo, este tratamiento se relacionó con una disminución significativa de la MCV, de los IAM y de la necesidad de revascularización urgente dentro de los primeros 30 días de la ACP.

Por otra parte, a pesar de los elevados índices de utilización de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, el porcentaje de casos de hemorragia fue similar al comparar este subgrupo con la totalidad de la población de estudio. En este sentido, el PSG no se vinculó con un incremento significativo en el riesgo de hemorragia en comparación con el CLO, si bien las pruebas de interacción fueron negativas, por lo cual estos resultados deben interpretarse con precaución. Además, el riesgo de hemorragia grave fue superior entre los sujetos que requirieron una CRM, que representaban el 4% del grupo de individuos con IAMST. Los expertos sugieren que las diferencias demográficas entre los enfermos con IAMST y aquellos con un IAM sin elevación del segmento ST podrían explicar en forma parcial este menor riesgo de hemorragia.

En otro orden, los investigadores recuerdan que la realización de una ACP primaria en los pacientes con IAMST requiere de una rápida inhibición de la agregación plaquetaria. Si bien el uso de una dosis de carga de CLO puede acelerar este efecto en comparación con la dosificación convencional, estas acciones sobre las plaquetas parecen leves durante la realización del procedimiento.

En este contexto, la administración de una dosis de carga con 60 mg de PSG puede asociarse con una inhibición de la agregación plaquetaria más rápida, con efectos significativos a partir de los 30 minutos posteriores a su aplicación. Las ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas del PSG resultan de interés, en especial en aquellos casos en los que no es posible la administración de un tratamiento previo y se requiere una inhibición de la agregación plaquetaria inmediata para efectuar una ACP.

Conclusiones

Los autores concluyen señalando que, de acuerdo con los resultados obtenidos, el tratamiento con PSG constituye una alternativa destacada a la terapia con CLO en el contexto de la realización de una ACP en los individuos con IAMST.