Actualización | 27 JUL 09

Diagnóstico diferencial de las demencias en la práctica clínica

En esta revisión se examinará qué elementos son necesarios para el diagnóstico temprano de las demencias, y se revisará su manejo farmacológico y no farmacológico.
Autor/a: Dres. Guido Castagnola, Facundo Manes Acta Psiquiát Psicol Am Lat. 2008, 54(4):236-249

La demencia es un síndrome que se caracteriza por declinación de la función intelectual, lo bastante severa para interferir en la vida diaria; más de un área cognitiva se ve afectada, hay impacto funcional en las actividades de la vida diaria y, con frecuencia, existen trastornos conductuales. En la actualidad, para poder realizar el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias es necesario combinar los datos de la clínica con la evaluación neuropsicológica, los exámenes de laboratorio y las neuroimágenes.

Aunque parte de la evaluación del paciente con trastornos cognitivos consiste en efectuar exámenes neuropsicológicos y neuropsiquiátricos y en obtener pruebas de imágenes, como la resonancia magnética cerebral, resulta fundamental, para la formulación del diagnóstico, concentrarse en los criterios clínicos utilizados. El objetivo es determinar si se trata de una demencia en sus estadios iniciales o, simplemente, de alteraciones cognitivas en el contexto de otra patología (por ejemplo, hipotiroidismo o depresión) [30].

Una vez comprobado que el paciente evidencia signos de demencia, se procede a evaluar de qué tipo de demencia se trata, siempre atentos a los casos poco comunes y a la posibilidad de tratamiento.

Causas más comunes de demencia:

En la tercera edad
(pacientes mayores de 65 años)
• Enfermedad de Alzheimer.
• Demencia vascular.
• Demencia por cuerpos de Lewy.

En pacientes más jóvenes (hasta 65 años de edad)
• Enfermedad de Alzheimer (aparecen causas genéticas).
• Demencia vascular.
• Demencia frontotemporal (enfermedad de Pick).
• Enfermedad de Huntington.
• Demencia precoz causada por otras enfermedades.

Para formular un buen diagnóstico es indispensable llevar a cabo una evaluación personal del paciente. Así, no sólo se obtendrá información acerca de su historia clínica y sus preocupaciones sino que podrá observarse cómo se expresa, cómo actúa, el lenguaje que utiliza, su grado de fluidez verbal, si tiene dificultades para encontrar los términos deseados, si comete errores en la construcción de oraciones y si el vocabulario que emplea es el apropiado para el nivel de educación que posee. Es importante también observar el comportamiento del paciente, y su manera de interactuar con el profesional. Durante la entrevista, se pide al paciente que efectúe una breve narración de su vida, para evaluar no sólo los puntos ya mencionados sino también los diferentes aspectos de la memoria. Como la falta de memoria puede significar varias cosas, es indispensable obtener información acerca de la vida y los hábitos de la persona, para poder evaluar acertadamente el problema. A partir de una simple entrevista es posible determinar (tabla 1) si lo que el paciente sufre es una alteración en la memoria inmediata, en la memoria episódica o en la semántica y, de esta manera, comenzar con la formulación del diagnóstico. En suma, la entrevista es fundamental para la evaluación del paciente con trastornos cognitivos.

Tabla 1. Alteraciones de la memoria en relación con el diagnóstico

Mecanismo alterado

Sintomas

Estructuras afectadas

Diagnóstico

Memoria inmediata

Dificultad para concentrarse, seguir una conversación,
procesar información mientras se realizan otras actividades, mantener más de una cosa en la mente al mismo tiempo.

Lóbulo frontal y
circuitos
frontoestriados

– Depresión
– Patologías que involucren
los ganglios basales
– Patologías que involucren
enfermedad subcortical

Memoria episódica

Falta de memoria para
información o eventos
recientes.
Hipocampo – Enfermedad de Alzheimer
– Deterioro Cognitivo Leve
– Causas de síndromes
amnésicos

Memoria semántica

Falta de memoria para
palabras, personas,
lugares y cosas.
Lóbulos
temporales
(parte anterior y
lateral)
– Variante Temporal de la Demencia frontotemporal
– Encefalitis por herpes simple.

El segundo paso de la evaluación consiste en entrevistar a algún allegado, en privado. El objetivo es corroborar la historia del paciente, y averiguar si se han observado ciertas alteraciones en su comportamiento. Una persona con demencia frontotemporal puede no presentar problemas de memoria pero sí cambios graduales en la personalidad, de los que puede no ser consciente; algunos ejemplos de ellos serían la insistencia en hacer las mismas cosas de manera repetitiva (comportamiento estereotipado), ciertas alteraciones en la elección de alimentos (por ejemplo, una preferencia compulsiva por alimentos de sabor dulce), la rigidez de pensamiento, la apatía (pérdida del incentivo o interés) y la desinhibición social.

Una vez realizadas ambas entrevistas, se procede a la evaluación física y cognitiva. El Mini-Mental State Examination (MMSE), quese utiliza en estos casos, es muy útil para diagnosticar perturbaciones cognitivas en fases avanzadas, pero no para los estadios incipientes de la enfermedad. Por esa razón, en Cambridge se ha diseñado un método más simple, sensible a las etapas iniciales de las enfermedades demenciales: el Addenbrooke´s Cognitive Examination (ACE), que ha sido validado por nuestro grupo para su uso en la República Argentina [28].

Características

Rivastigmina

Donepecilo

Galantamina

Enzimas inhibidas AchE y BuChE AchE AchE
Inhibición sostenida de la AChE en el largo plazo Si No No
Vida media plasmática (horas)

1-2

-70   -6

Reversibilidad

Lentamente
reversible
Reversible Reversible

Dosis diaria recomendada (mg/día)

6,9-12

5-10 16-24

Addenbrooke''s Cognitive Examination (ACE):
• Incluye examen MMSE.
• Se realiza en 10 - 15 minutos.
• Es altamente sensible a estadios incipientes de la enfermedad de Alzheimer, y sensible a la demencia frontotemporal y a la demencia por cuerpos de Lewy.
• Está validado para su utilización en la Argentina.

Las observaciones acumuladas en los sucesivos pasos evaluativos permitirán la formulación de diagnósticos concretos. A continuación debemos considerar las características de cada una de las posibles formas de demencia.

Enfermedad de Alzheimer (demencia tipo Alzheimer, o DTA):

Constituye la demencia degenerativa primaria más frecuente entre los ancianos, y es el diagnóstico que se formula en 50 a 60% de los casos de pacientes con demencias. La DTA tiene rasgos epidemiológicos, conductuales, neuropsicológicos, neuroanatómicos y neuropatológicos característicos, que ayudan al diagnóstico diferencial entre ella y las otras demencias. Con todo, la frecuente existencia de una presentación “característica” no impide que el trastorno pueda ser muy heterogéneo; se hallan espectaculares variaciones entre casos en el comienzo y durante el curso de la enfermedad, en los síntomas primarios y en los hallazgos de neuroimágenes [19]. Aunque el diagnóstico definitivo requiere confirmación patológica, se han identificado varias características clínicas: un comienzo insidioso con tempranos y prominentes déficits en la memoria episódica, con déficits más tardíos en la memoria semántica; un curso progresivo gradual; imágenes de resonancia magnética nuclear que muestran atrofia temporal medial; imágenes de tomografía PET o SPECT que evidencian hipoperfusión a predominio temporoparietal [29]. Estos rasgos característicos de la DTA permiten una excelente sensibilidad diagnóstica in vivo.

La edad es el factor de riesgo más importante, ya que la frecuencia de DTA crece casi exponencialmente entre los 65 y los 85 años. Se han identificado también otros factores de riesgo; los individuos que tienen parientes de primer grado con enfermedad de Alzheimer presentan cuatro veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad que aquellos sin historia familiar de DTA. A pesar de la sólida asociación documentada entre el alelo E4 y la DTA, el alto riesgo de obtener falsos positivos y falsos negativos, y las serias consecuencias que derivarían de ello, impiden por ahora hacer uso de esas evaluaciones genéticas para el diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer.

Las dos características principales identificadas por Alzheimer para el diagnóstico neuropatológico de la enfermedad son las placas y los ovillos neurofibrilares. Las placas consisten en un corazón central de proteína amiloide, rodeado por fragmentos celulares degenerativos. Los ovillos neurofibrilares están hechos de filamentos helicoidales apareados, cuyo principal componente bioquímico es proteína tau excesivamente fosforilada. Tanto los ovillos neurofibrilares como las placas se encuentran presentes también en otros trastornos, distintos de la DTA; por ejemplo, en la demencia pugilística. En la DTA, las mayores concentraciones se encuentran en la corteza entorrinal y el hipocampo. Los cambios patológicos comienzan en las estructuras temporales mediales y límbicas, y a continuación se extienden de modo relativamente sistemático. Los estadios incipientes de la enfermedad pueden ser asintomáticos, y en general involucran la corteza entorrinal y el hipocampo. En los estadios moderados, la patología se extiende sobre estructuras corticales y subcorticales adyacentes al sistema límbico, y luego sobre la corteza de asociación temporal anterior e inferior, la corteza temporal superior, la parietal y la prefrontal; en tanto, la corteza primaria sensitivo-motora permanece relativamente preservada.

Cuadro clínico
Los déficits en la memoria reciente son por lo general el primer síntoma de DTA. Aparecen clínicamente como pérdida de objetos, repetición de preguntas y olvido de nombres propios. También surge dificultad para “encontrar las palabras”, y se producen cambios en la memoria visual, la espacial y la verbal. El deterioro de la memoria visuoespa-cial se manifiesta muchas veces por el hecho de que el sujeto se extravía en lugares que le son familiares. En la etapa temprana de la enfermedad, el déficit se observa ante todo en la información reciente. En las evaluaciones, los pacientes muestran dificultades para recordar listas de palabras, cuentos y diseños. Este déficit mnésico puede ser caracterizado como un “olvido rápido”, y es muy evidente cuando se solicita a los sujetos  un recuerdo o un reconocimiento, después de un período largo de tiempo. La amnesia anterógrada refleja deterioro en la codificación y la consolidación del material. Los recuerdos remotos, de información autobiográfica o histórica, tienden a estar relativamente bien conservados, como la memoria inmediata (por ejemplo, retención de dígitos). Si estos déficits mnésicos no interfieren de manera significativa con el funcionamiento cotidiano, el paciente no recibirá un diagnóstico de demencia, y la condición que atraviesa será denominada “deterioro cognitivo leve”. Sin embargo, al progresar la enfermedad surgen características clave de la DTA. Como es de esperar, con la extensión de la enfermedad sobre la corteza de asociación los pacientes muestran un deterioro cognitivo más amplio y severo. La capacidad para realizar varias tareas a la vez es particularmente vulnerable. Los pacientes y sus familiares pueden identificar esto como una disminución en la concentración, una dificultad con la aritmética mental o una tendencia a confundirse. Los pacientes se vuelven cada vez menos aptos para las tareas más complejas o exigentes de la vida cotidiana, como por ejemplo manejar sus finanzas, o  completar un formulario de declaración de impuestos. Las capacidades visuoespaciales se deterioran. Los pacientes pierden las aptitudes mecánicas, y en la evaluación pueden mostrar deterioro de la capacidad de copiar diseños. El razonamiento se vuelve más concreto, y hay deterioro en la resolución de problemas nuevos y en el pensamiento abstracto. Los pacientes comienzan a tener dificultades para multiplicar y dividir. Los problemas con el funcionamiento ejecutivo se evidencian porque el paciente pierde la capacidad de inhibición, y la capacidad para coordinar simultáneamente la información y procesarla. También surgen deterioros en la memoria remota, de acuerdo con un gradiente temporal característico: los recuerdos más antiguos tienden a ser los más estables. En las etapas más severas de la enfermedad, los pacientes desarrollan apraxia, agnosia y afasia.

Los cambios conductuales son frecuentes en la DTA. Los trastornos de conducta podrían ser consecuencia de la pérdida neuronal en los sistemas adrenérgico, serotoninérgico y dopaminérgico. La depresión es tal vez el síntoma psiquiátrico más frecuentemente asociado con la presencia de DTA; se observa habitualmente en las etapas tempranas de la enfermedad. Cuando la demencia avanza, los delirios se hacen frecuentes. La ideación paranoica y las sospechas son tal vez el tipo de delirio más común; por lo general consisten en acusar a otras personas de haberles robado. También son frecuentes los errores en la identificación de personas (por ejemplo, sostener que el cónyuge no es en realidad el marido, o la esposa, sino un impostor), y en la identificación de lugares. Si bien los pacientes con DTA severa pueden tener alucinaciones visuales y auditivas, en casos de alucinaciones visuales prominentes y que tienen lugar en las primeras etapas de la enfermedad hay que considerar especialmente el diagnóstico diferencial con demencia por cuerpos de Lewy. Finalmente, la DTA puede estar relacionada con un conjunto de trastornos conductuales, tales como ideas de persecución, irritabilidad y agitación, conductas repetitivas, alteración de los patrones de sueño, rebeldía y agresiones verbales.

Criterios para el diagnóstico clínico
Desde el principio ha constituido un desafío para los médicos diagnosticar con acierto la DTA en pacientes vivos. Sin embargo, la necesidad de diagnósticos tempranos y certeros crece con el advenimiento de nuevas medicaciones, que mejoran la calidad de vida y retrasan la progresión de la enfermedad. Los criterios más ampliamente utilizados son los llamados NINCDS y ADRDA, formulados respectivamente por el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke, y por la Alzheimer´s Disease and Related Disorders Association, ambos de Estados Unidos. Con todo, el diagnóstico clínico de DTA continúa siendo en gran medida un diagnóstico por exclusión. Para cumplir los criterios de la enfermedad el paciente debe tener déficits en dos o más áreas cognitivas (empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas), con un comienzo entre los 40 y los 90 años e inexistencia de otros trastornos que pudieran causar los deterioros cognitivos progresivos. El comienzo y el curso son insidiosos y graduales. Estudios que han seguido a los pacientes hasta la autopsia han comprobado la sensibilidad de los criterios NINCDS-ADRDA para el diagnóstico de la DTA. Combinando las cifras de pacientes con enfermedad posible y probable, estos criterios combinados alcanzan una sensibilidad superior al 90%. Pero como son muchos los pacientes dementes con otras etiologías que cumplen los mismos criterios NINCDSADRDA, la especificidad es mucho menor que la sensibilidad. Los índices de especificidad son aproximadamente de 60%, lo cual da como resultado que los índices de precisión diagnóstica global se sitúen entre el 75 y el 85%.

En suma, la enfermedad de Alzheimer no es un síndrome homogéneo. Si bien el tipo de las variaciones neuropatológicas es en ella relativamente constante, la presentación clínica puede ser muy variable, y hasta imitar síndromes neurológicos focales.

Rol de las neuroimágenes en el diagnóstico
Las neuroimágenes estructurales fueron utilizadas en un principio para descartar otras causas de demencia, como la enfermedad cerebrovascular y la presencia de tumores o hematomas; en la actualidad, en cambio, contribuyen al diagnóstico de la DTA. En las imágenes de resonancia magnética, los pacientes con DTA presentan atrofias en las estructuras temporales mediales, el lóbulo parietal y la región insular, mucho más significativas que las observables en ancianos normales. Los índices más efectivos de atrofia están en las estructuras temporales mediales, entre las que se incluyen la corteza entorrinal, la corteza parahipocampal, la formación hipocampal y la amígdala. Además, en los pacientes con DTA la distribución de la atrofia concuerda con el lugar de la neuropatología primaria, y con los pronunciados déficits de la memoria anterógrada que constituyen las características neuropsicólogicas básicas de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la utilidad diagnóstica de la resonancia magnética aún no ha sido bien determinada, debido a que existen superposiciones entre pacientes y controles en lo que respecta a los índices temporales mediales. La distinción entre pacientes con DTA y ancianos normales puede ser realizada, de manera más efectiva que por el análisis de los hallazgos de neuroimágenes, mediante el empleo de datos clínicos y de desempeño de los pacientes en pruebas neuropsicológicas de memoria. Un desafío a veces complicado es discriminar entre DTA y demencia vascular subcortical isquémica, ya que en muchos casos ambas patologías se superponen. La atrofia temporal medial es más frecuente en la DTA que en la demencia por cuerpos de Lewy pero, debido a que muchos pacientes con esta afección también tienen patología de Alzheimer, es posible que la resonancia magnética no discrimine de manera confiable entre ambos trastornos. Recientemente se ha empleado espectrometría de resonancia magnética para investigar los cambios cerebrales estructurales que se producen en la DTA. Se encuentra reducción del aminoácido N-acetil-aspartato (NAA), el cual, debido a que se ubica específicamente en las neuronas y está ausente de la glía, constituye un indicador de pérdida neuronal. Los estudios de tomografía PET han sido coincidentes en encontrar que la corteza de asociación se encuentra severamente afectada en la DTA, principalmente en las regiones posteriores; en cambio, la corteza primaria sensoriomotora, los ganglios basales, el tálamo y el cerebelo están relativamente conservados. El lóbulo parietal es el que presenta reducción meta-bólica más acentuada. Los pacientes con DTA leve a moderada presentan reducciones del índice metabólico que oscilan entre el 23 y el 39% para la corteza de asociación parietal, entre el 15 y el 30% para la corteza de asociación temporal y entre 15 y 21% para la de asociación frontal. El índice metabólico muestra mayores reducciones a medida que progresa la demencia. La tomografía SPECT es menos precisa, pero resulta clínicamente útil en distintas situaciones; por ejemplo, para diferenciar entre demencia de Alzheimer y demencia frontotemporal. En esta última se observa hipoflujo temporofrontal.

Tratamiento farmacológico
Actualmente, el tratamiento estándar de la enfermedad de Alzheimer consiste en administrar un inhibidor de colinesterasa, con la adición de memantina en los estados moderados de la enfermedad. Es comúnmente recomendada la terapia antioxidante, por lo general con altas dosis de vitamina E. Aunque ningún tratamiento farmacológico ha probado ser capaz de detener el progreso de la DTA, la terapia con inhibidores de acetilcolinesterasa (tabla 2) ofrece mejoras sintomáticas, o retraso en la progresión de los déficits de tipo cognitivo, funcionales y de comportamiento.

Algunos parámetros metabólicos pueden afectar la seguridad y la tolerancia, y volverse importantes cuando se contempla un eventual cambio de medicación, sobre todo al constatar que un determinado inhibidor ya no muestra resultados beneficiosos, por lo cual se decide cambiar a otro inhibidor. La rivastigmina (6-12 mg diarios) es un inhibidor dual, que bloquea tanto la acetilcolinesterasa como la butirilcolinesterasa; ya es posible administrarla en forma de parches de liberación prolongada, con el objeto de disminuir los efectos adversos. El donepecilo (5-10 mg diarios) es un inhibidor puro de la acetilcolinesterasa, mientras que la galantamina (12- 24 mg por día) ejerce actividad moduladora y alostérica sobre los receptores nicotínicos, además de inhibir la acetilcolinesterasa. También la galantamina está disponible en presentaciones de liberación prolongada. Los efectos adversos más frecuentes son la intolerancia gastrointestinal (que puede limitarse si se administra el fármaco durante las comidas, o con el uso de antieméticos), los síntomas extrapiramidales, los episodios cardiovasculares, la bradicardia y las alteraciones del ECG, la incontinencia urinaria, los calambres y la debilidad [3]. Diversos estudios muestran que la memantina proporciona beneficios sintomáticos en el tratamiento de la enfermedad moderada y severa, tanto en carácter de monoterapia como si se la suministra junto con un inhibidor de la colinesterasa [23]. En el futuro habrá seguramente nuevos enfoques terapéuticos, dirigidos a interferir con las vías enzimáticas que causan la roducción de proteína amiloidea-b, o a incrementar su eliminación.

Tabla 2. Características farmacológicas de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE)

Dosis diaria

. Inicial Terapéutica Incrementos opcionales (*)
Donepecilo

5 mg

10 mg

                     _                     

Galantamina

8 mg

16 mg

24 mg

Rivastigmina

3 mg

6 mg

9 mg →12 mg

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) solían utilizarse sólo para los aspectos cognitivos, pero hoy en día también se los usa para los conductuales, que son un fenómeno central en las enfermedades demenciales. Es posible emplearlos como tratamiento adyuvante de la administración de neurolépticos, antidepresivos y ansiolíticos.

De ser necesario, se debe continuar utilizando psicofármacos, además de inhibidores, para el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos asociados con la enfermedad; el agregado de los inhibidores permite reducir las dosis de psicofármacos. El uso de inhibidores contra los síntomas conductuales y cognitivos no se limita a los casos de Alzheimer, ya que actualmente son utilizados también en la demencia vascular, la demencia mixta y la enfermedad de Parkinson. La tabla (3) que aquí se incluye ejemplifica la graduación terapéutica de las posologías de los tres tipos de inhibidores considerados.

 

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