La infección congénita por citomegalovirus (CMV) es la infección fetal más frecuente, con una prevalencia total estimada de 0.64%. Debido a la naturaleza del virus, el seguimiento para estimar una posible infección por CMV durante el embarazo es dificultoso. Aunque el seguimiento prenatal reduce el número de interrupciones del embarazo en pacientes con problemas de interpretación serológica del CMV, la predicción del riesgo de que una embarazada tenga un niño con infección congénita y/o con secuelas sigue siendo dificultosa.
En un reporte previo, los autores hallaron que niños con CMV congénito tenían un riesgo del 22% de desarrollar hipoacusia neurosensorial (HNS), siendo más frecuente luego de una infección materna primaria que luego de una infección recurrente. Los autores estimaron que la infección congénita por CMV fue responsable del 36% de todos los casos de HNS bilateral en Bélgica.
Con el objetivo de identificar al subgrupo de niños de alto riesgo para HNS, los autores seleccionaron aquellos niños nacidos luego de una infección materna primaria por CMV, para evaluar el riesgo de los mismos a desarrollar hipoacusia en relación con el trimestre del embarazo en el cual ocurrió la infección.
Materiales y métodos
Desde 1996, un estudio sobre infección por CMV ha sido desarrollado en el Hospital Universitario Universitair Ziekenhuis Brussel, en Bélgica. El estudio combina el screening serológico durante el embarazo y un cultivo de orina para CMV del neonato.
Características de la población de embarazadas
De las mujeres parturientas de este hospital, 68% de ellas estaban seguidas regularmente en consulta prenatal. La prevalencia de anticuerpos IgG para CMV en la población fue de 60.8%. La edad media y número de hijos de las mujeres fueron 29.3 años y 1.8 niños respectivamente. El 80% de las mujeres tenían entre 20 y 34 años de edad.
Neonatos con infección congénita
Hasta diciembre del 2007, 15.235 nacidos vivos fueron evaluados para CMV congénito mediante cultivo de orina. Esto representa aproximadamente el 77% de todos los nacimientos en este hospital durante el período de estudio. De estos niños, 79 fueron diagnosticados como infectados congénitamente. El diagnóstico de infección congénita por CMV fue realizado por aislamiento de CMV en muestras de orina tomadas dentro de los 7 días luego del nacimiento.
La infección congénita fue considerada consecuencia de una infección materna primaria en 34 de estos niños y de una infección recurrente en 21 de ellos; se consideró indeterminada en 24 niños. Solo los 34 niños nacidos luego de una infección materna primaria fueron admitidos en el estudio.
Clasificación y distribución de la infección materna por CMV
La infección materna por CMV fue considerada como primaria cuando ocurrió seroconversión a IgG para CMV durante el embarazo (30 mujeres) o cuando la serología inicial fue altamente sugestiva de infección primaria por CMV (4 mujeres). La definición de serología altamente sugestiva de infección primaria fue considerada cuando se detectaron anticuerpos tipo IgM altos y tipo IgG bajos en una muestra serológica obtenida en el primer trimestre de embarazo, con subsecuente aumento de IgG y descenso de IgM en las muestras de seguimiento.
Para cada niño con infección congénita nacido luego de una infección materna primaria, se realizó una estimación del trimestre del embarazo en el cual ocurrió la infección. Para las muestras con seroconversión, se basó en el período gestacional del embarazo de la última serología negativa y la primera muestra positiva, y en el perfil serológico luego de la seroconversión. Cuando la infección fue diagnosticada con el perfil serológico de la muestra obtenida en el primer trimestre de embarazo, la infección fue designada como que tuvo lugar en ese período. Todos los niños fueron categorizados como infectados por CMV congénito luego de infección materna primaria en el 1º, 2º o 3º trimestre de embarazo.
Evaluación auditiva
Todos los niños fueron seguidos para evaluar el desarrollo de HNS. Se registraron también otros factores de riesgo para HNS: prematurez (edad gestacional < 37 semanas), bajo peso al nacer, asistencia respiratoria mecánica por ≥ 10 días, uso de antibióticos endovenosos, meningitis bacteriana, malformaciones craneofaciales e historia familiar de hipoacusia.
El 1º test auditivo fue realizado durante el 1º mes luego del nacimiento. La evaluación auditiva fue repetida cuando fue posible a los 4 y 8 meses y al año de vida. Si el umbral auditivo era estable, los test auditivos se repetían anualmente hasta los 5 años de edad. Se realizó en cada niño otoscopía, y previo a cada test timpanometría para excluir otitis media con efusión. Si se observaba hipoacusia conductiva por otitis, la audición era testeada nuevamente luego de 3 meses. Si aún persistía, se colocaban drenajes transtimpánicos, y luego se testeaba la audición en un oído seco. La audición se evaluó mediante potenciales evocados auditivos (PEA), otoemisiones acústicas (OEA) y audiometría. Los dos 1º se utilizaron antes de los 4 años de edad, y luego se evaluó el umbral auditivo por audiometría. Los cambios en el umbral auditivo fueron solamente tenidos en cuenta cuando los resultados eran obtenidos con el mismo método.
Para categorizar la pérdida de audición, se utilizó la clasificación de Grundfast y Siparsky. Se consideró audición normal cuando un individuo era capaz de oír un estímulo entre 0 y 20db. Se definió hipoacusia leve como detección del sonido dentro de un rango de 21 a 31 db, hipoacusia moderada entre 31 y 60 db, severa entre 61 y 90 db e hipoacusia profunda a ≥ 91 db. Ante HNS bilateral, los autores utilizaron los resultados del mejor oído para clasificar la pérdida auditiva.
Se definió hipoacusia progresiva como el descenso en la audición ≥ 10 db. Se definió hipoacusia fluctuante como un descenso seguido de una mejoría de ≥ 10 db. Estos cambios fueron solamente registrados cuando ocurrieron dentro del rango anormal de umbrales > de 20 db. Se consideró hipoacusia de inicio tardío cuando hubo audición normal inicial, seguida de un test anormal que confirmó la pérdida auditiva en una etapa tardía. Se observaron combinaciones de distintos tipos de hipoacusia.
Resultados
De 1996 a setiembre de 2007, 79 niños con infección congénita por CMV nacieron en el Universitair Ziekenhuis Brussel, de los cuales 34 fueron por infección materna primaria. Un niño falleció luego del nacimiento como consecuencia de una infección sintomática, y 5 niños se perdieron en el seguimiento. Los restantes 28 niños fueron seguidos para evaluar hipoacusia. Cinco de los 28 niños nacieron luego de una infección materna primaria ocurrida en el 1º trimestre de embarazo, 12 luego de infección en el 2º trimestre y 11 luego de infección materna primaria en el 3º trimestre. La edad media para el seguimiento fue de 34.2 meses (rango: 4-122 meses). De los 28 niños, 2 nacieron con infección sintomática: 1 niño luego de infección materna en el 1º trimestre (petequias) y otro luego de infección en el 3º trimestre (petequias e ictericia). Sólo el niño sintomático infectado en el 1º trimestre desarrolló hipoacusia y tuvo compromiso del sistema nervioso central. Ninguno de los 28 niños recibió tratamiento antiviral.
Hipoacusia acorde al trimestre de infección materna primaria por CMV
Se detectó HNS en 5 niños (18%) en la última visita. Cuatro niños tenían HNS unilateral y uno bilateral. De los 5 niños nacidos luego de infección materna primaria en el 1º trimestre del embarazo, 4 presentaron hipoacusia en la última visita. Tres (60%) tenían hipoacusia profunda unilateral, y uno (20%) hipoacusia moderada bilateral con umbrales de 50 db en el lado izquierdo y 90 db en el derecho. Este niño nació con enfermedad sintomática y compromiso del sistema nervioso central, y necesitó rehabilitación para su déficit auditivo.
De los 12 niños con infección congénita durante el 2º trimestre de embarazo, 1 (8%) desarrolló hipoacusia unilateral moderada. Este niño tenía umbrales auditivos normales al nacimiento pero desarrolló meningitis neumocóccica a los 8 meses de edad. Luego de esta infección, el niño tuvo hipoacusia estable a 60 db en el oído izquierdo.
Ninguno de los niños nacidos luego de una infección materna en el 3ª trimestre tuvo HNS en la última visita. La diferencias en el déficit auditivo en relación con el trimestre materno en el cual ocurrió la infección materna primaria fueron estadísticamente significativas (p=0.001).
Otros factores de riesgo para HNS se hallaron en 1 niño con hipoacusia unilateral por meningitis bacteriana, y en 3 niños con umbral auditivo normal (un prematuro nacido a las 35 semanas de gestación y que recibió más de 5 días de netilmicina endovenosa, otro con historia familiar de HNS, y el último con edad gestacional de 36 semanas).
Evaluación del umbral auditivo de acuerdo al trimestre de la infección primaria materna
Aunque todos los niños salvo uno tuvieron umbrales auditivos normales en el último control luego de la infección materna en el 2º y 3º trimestre, se detectaron alteraciones durante el periodo de estudio. Se observaron fluctuaciones en 5 niños, de los cuales uno resultó en HNS definida. Las fluctuaciones ocurrieron en el 1º año de vida, y fueron pequeños aumentos y descensos alrededor del umbral normal (20db). La progresión hacia hipoacusia ocurrió en 2 niños nacidos luego de una infección materna en el 1º trimestre. La misma se observó durante el 1º año de vida. Se observó mejoría en el umbral auditivo de 6 niños, en 3 de > 50db. En 5 de estos niños, esta mejoría se observó antes de los 6 meses de edad, y en un niño a los 31 meses. Esta mejoría en el umbral auditivo se observó a pesar del trimestre materno en el que ocurrió la infección. La hipoacusia de inicio tardío solo ocurrió en el niño con meningitis neumocóccica a los 8 meses de edad. La pérdida de audición fue detectada luego de la infección.
Discusión
En este estudio, sólo los niños nacidos luego de una infección materna ocurrida durante el embarazo fueron retenidos para el análisis, y los casos en los cuales el momento de la infección fue dudoso fueron excluidos. Este abordaje tuvo la desventaja que un número de infecciones ocurridas muy tempranamente en el embarazo no fueran incluidas. Esto se refleja en la distribución de las infecciones en la población en estudio, donde se observó un bajo número de infecciones primarias ocurridas en el 1º trimestre de embarazo.
El trimestre en el cual ocurre la primoinfección materna parece tener un gran factor pronóstico en el desarrollo de HNS: el 80% de los niños nacidos luego de una infección materna por CMV en el 1º trimestre desarrollaron HNS. Cuando la infección materna tuvo lugar luego del 1º trimestre, solo 1 niño (4.3%) tuvo hipoacusia moderada unilateral que desarrolló luego de una meningitis bacteriana. La enfermedad congénita severa luego de la infección materna en el 1º trimestre o durante el periodo periconcepcional fue reportada por distintos investigadores. Un mayor riesgo de HNS en niños de madres con infección en el primer trimestre fue también hallado por Pass y colaboradores, quienes observaron HNS en 24% de los niños del grupo de infección en el 1º trimestre y 2.5% en el grupo con infección tardía durante el embarazo. Daiminger y colaboradores también reportaron una asociación entre infección temprana en el embarazo (periconcepcional y entre las semanas 6 y 20 de gestación) y su efecto en el feto. La vulnerabilidad del oído a la infección por CMV en el 1º trimestre de embarazo puede ser explicado por su desarrollo embriológico: la membrana laberíntica se forma entre la 3º y 10º semanas de gestación.
Es difícil predecir que niños son propensos a desarrollar HNS, debido a que la pérdida de audición puede ocurrir en recién nacidos sintomáticos y asintomáticos luego de la infección primaria materna pero también luego de una infección materna recurrente. Además, la fluctuación de los umbrales auditivos y el desarrollo y progresión de la hipoacusia, son una peculiaridad que hace el asesoramiento hasta más dificultoso y crea ansiedad en los padres. En este estudio, la progresión a la hipoacusia ocurrió solo en niños infectados en el 1º trimestre y se observó en el 1º año de vida. La mejoría en el déficit auditivo hallado en 6 niños, de nuevo demuestra la dificultad de asesorar a los padres sobre el posible déficit auditivo, especialmente durante el 1º año de vida. El tratamiento de esos niños, por ejemplo con un implante coclear, debería ser considerado cuidadosamente y preferentemente luego de alcanzar umbrales auditivos estables.
Todos los niños nacidos con CMV congénito deberían ser investigados para HNS. El periodo de seguimiento todavía no está determinado. Podría ser de gran ayuda si se pudieran hallar algunos indicadores en el recién nacido que seleccionen aquellos niños con mayor riesgo de desarrollar HNS. Si se pudieran encontrar estos indicadores, esos niños podrían ser sujeto de mayor y riguroso seguimiento. Algunos reportes informan que la carga sanguínea viral de CMV es uno de los parámetros que podría ser útil en la determinación del riesgo en el feto. Además, una ecografía cerebral o una tomografía cerebral anormal luego del nacimiento podrían correlacionarse con HNS en niños con CMV congénito. El presente estudio muestra que la infección materna 1º ocurrida en el 1º trimestre de embarazo es altamente predictiva para HNS y su progresión. Estos niños deberían ser sometidos a seguimientos audiológicos más rigurosos. En analogía con las infecciones maternas 1º por CMV, es posible que las infecciones recurrentes, cuando ocurren temprano en el embarazo, puedan tener también un gran riesgo para el desarrollo de HNS en su descendencia. Desafortunadamente, ninguna técnica serológica capaz de realizar diagnóstico agudo de recurrencia está disponible hasta el momento.
Conclusión
Los niños nacidos con infección congénita por CMV como resultado de infección materna primaria en el 1º trimestre parecerían tener mayor riesgo de HNS que aquellos nacidos de madres cuya infección 1º ocurrió tardíamente en el embarazo. Se halló fluctuación y mejoría del umbral auditivo en estos niños, a pesar del trimestre materno del embarazo en el que ocurrió la infección. La progresión a HNS solo ocurrió en niños infectados durante el 1º trimestre del embarazo, y se observó dentro del 1º año de vida.
Comentario: La infección congénita por CMV es una de las infecciones fetales más frecuentes y suele provocar importantes secuelas en el niño. En el presente estudio, se observa que la infección materna primaria por CMV en el primer trimestre del embarazo es altamente predictiva para hipoacusia neurosensorial en la descendencia. Lamentablemente, no se realiza seguimiento serológico rutinario para CMV en embarazadas, y no se dispone de indicadores confiables que puedan predecir la posibilidad de hipoacusia en los niños con infección congénita. Por lo tanto, todos los niños nacidos con CMV congénito deberían ser estudiados para hipoacusia neurosensorial, con seguimientos periódicos durante los primeros años de vida para descartar esta patología en forma tardía.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol