Introducción y objetivos

El trastorno por estrés postraumático (TEPT) es una enfermedad crónica, prevalente e incapacitante, que puede presentarse en comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos. Si bien los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son agentes que se utilizan para su tratamiento, los resultados de su empleo no han sido sistemáticamente favorables. Existen componentes sintomáticos del TEPT que pueden atribuirse a un aumento de la neurotransmisión noradrenérgica.

La venlafaxina de liberación prolongada (LP) es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina eficaz en pacientes con depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social y trastorno de pánico. En el presente estudio se evaluó su empleo para el tratamiento de pacientes con TEPT moderado a grave. Según lo informado en estudios anteriores, el tratamiento a largo plazo de los pacientes con TEPT se asocia con mejorías y con una menor incidencia  de recaídas. En consecuencia, se consideró de interés evaluar el uso de venlafaxina LP a lo largo de un período más prolongado que los analizados con anterioridad, de 6 meses de duración. Además, por primera vez se valoró el efecto de esta droga sobre la resiliencia y la vulnerabilidad ante el estrés.

Pacientes y métodos

Participaron pacientes ambulatorios de 18 años o más que reunían los criterios para el diagnóstico de TEPT, y que obtuvieron un puntaje de al menos  60 puntos al aplicar la versión breve de la Clinician Administered PTSD Scale (CAPS-SX17), y que tuvieron los síntomas de TEPT por lo menos durante 6 meses. El estudio se llevó a cabo en 56 clínicas psiquiátricas ubicadas en Argentina, España, Colombia, México, Sudáfrica, Portugal, Suecia y Reino Unido, entre otros países.

Los pacientes fueron seleccionados por los investigadores de cada sitio de estudio y sometidos a un período de reposo farmacológico (washout) de 7 días. Luego, fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento a doble ciego con venlafaxina LP o placebo durante 24 semanas. Por último, se incluyó un período de interrupción de 2 semanas. La dosis de venlafaxina LP se ajustó de manera gradualmente creciente según la tolerabilidad en aquellos pacientes que no lograban la remisión, la cual se definió como la obtención de 20 puntos o menos en la CAPS-SX17. Se efectuaron evaluaciones periódicas durante todo el estudio.

El parámetro principal de medida de eficacia fue el cambio del puntaje de la CAPS-SX17. Esta escala permite evaluar todos los síntomas de TEPT incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). También se evaluó la frecuencia de remisión y se aplicaron las escalas Clinical Global Impression Severity of Illness (CGI-S), Global Assessment of Functioning (GAF) y Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD). Además, los pacientes completaron la Connor Davidson Resilience Scale y la Sheehan Vulnerability to the Effects of Stress Scale. Por último, se utilizaron la Quality of Life Enjoyment and Life Satisfaction Short Form y la Sheehan Disability Scale. La seguridad del tratamiento se evaluó de acuerdo con la aparición de eventos adversos, la medida del peso corporal y los resultados de la evaluación hemodinámica y de laboratorio. Las evaluaciones se realizaron al inicio y a las 2, 4, 6, 8, 12, 18 y 24 semanas de tratamiento.

Resultados

De los 329 pacientes aleatorizados, 224 completaron el estudio. No se observaron diferencias entre los pacientes tratados con venlafaxina LP y los que recibieron placebo respecto de los motivos y la proporción de las interrupciones del tratamiento; tampoco respecto de las características clínicas y demográficas. Los abandonos observados entre los pacientes que recibieron venlafaxina LP se debieron en su mayoría a la aparición de eventos adversos, mientras que en el grupo placebo predominaron las interrupciones a causa de la respuesta insatisfactoria al tratamiento.

Los pacientes tratados con venlafaxina LP presentaron una mejoría significativamente superior en comparación con los que recibieron placebo. Dicha mejoría se verificó especialmente al evaluar los síntomas de reexperimentación y de evitación, entre otros. En cambio, no se verificaron resultados estadísticamente significativos al evaluar los síntomas de activación. La superioridad de la venlafaxina se vio reflejada en los resultados de las escalas CGI-S, HRSD y GAF.

En cuanto a la resiliencia (capacidad de una persona o grupo para seguir proyectándose en el futuro a pesar de acontecimientos desestabilizadores, de condiciones de vida difíciles y de traumas a veces graves) y la vulnerabilidad ante el estrés, los pacientes tratados con venlafaxina LP presentaron mejorías superiores en comparación con los que recibieron placebo.

La superioridad de la venlafaxina LP se corroboró al evaluar los resultados de la Connor Davidson Resilience Scale y la Sheehan Vulnerability to the Effects of Stress Scale. Del mismo modo, la venlafaxina resultó superior en comparación con el placebo según los resultados de la Quality of Life Enjoyment and Life Satisfaction Short Form y la Sheehan Disability Scale. Al tener en cuenta los parámetros principales de eficacia, la venlafaxina fue significativamente superior en comparación con el placebo desde la semana 4 de tratamiento. Además, la proporción de pacientes que alcanzó la respuesta y la remisión fue superior entre los que recibieron venlafaxina LP.

La dosis media de venlafaxina LP utilizada fue 181.7 mg/día. La media de la dosis máxima fue de 221.5 mg. El 78% y 69% de los pacientes tratados con venlafaxina LP o con placebo, respectivamente, presentó al menos un evento adverso. Entre los eventos adversos más frecuentes se incluyeron las cefaleas, las náuseas, los mareos, la xerostomía y la constipación. Un total de 15 pacientes tratados con venlafaxina interrumpieron el tratamiento debido a la aparición de  eventos adversos, como  náuseas y  mareos. No se observaron diferencias clínicamente significativas entre los grupos respecto del nivel de colesterol o los signos vitales. El 12% y 7% de los pacientes tratados con venlafaxina LP o con placebo, respectivamente, presentaron un aumento ponderal clínicamente significativo. En lo concerniente al resto de los signos vitales, la frecuencia de hallazgos clínicamente significativos no superó el 5%.

Discusión

La venlafaxina LP resultó eficaz para el tratamiento de la mayoría de los síntomas del TEPT. Los resultados del presente estudio coinciden con lo informado en algunos estudios anteriores en los que se concluye que los ISRS y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina no son eficaces para resolver la totalidad de los síntomas evaluados mediante la CAPS-SX17. No obstante, también es posible que la escala no resulte del todo adecuada para evaluar la mejoría sintomática de los pacientes con TEPT. Además, es posible que las drogas noradrenérgicas ocasionen síntomas de activación. La administración de venlafaxina LP se asoció con una mejoría de la calidad de vida y del desempeño en comparación con la administración del placebo. La ausencia de mejorías respecto de la satisfacción con la medicación administrada que se observó en el presente estudio podría deberse a la aparición de eventos adversos.

La resiliencia y la vulnerabilidad ante el estrés tienen un papel importante respecto del TEPT. En estudios previos se informó una asociación entre la proporción de inhibición de los transportadores de serotonina y la mejoría de la resiliencia en pacientes depresivos tratados con venlafaxina LP. Este resultado podría constituir una explicación neurobiológica para los hallazgos del presente estudio. Según los resultados, la resiliencia y la sintomatología no mejoraron hasta las 4 semanas de tratamiento. Si bien las mejorías fueron moderadas, la magnitud de efecto más significativa se correspondió con la resiliencia. 

La duración del presente estudio permitió corroborar el mantenimiento de la superioridad del tratamiento activo hasta la semana 24. Asimismo, los índices de respuesta fueron superiores en comparación con lo hallado en estudios anteriores sobre la utilidad de los ISRS. Esto podría deberse a las características de la población estudiada, entre otros motivos. Los resultados permiten sugerir que la venlafaxina tiene un efecto moderado para tratar a los pacientes con TEPT. No obstante, los índices de remisión observados fueron superiores en comparación con lo informado en estudios previos sobre el uso de venlafaxina LP en casos de trastorno de ansiedad generalizada o trastorno de ansiedad social.

En el presente estudio se empleó una dosis máxima de venlafaxina LP superior a la empleada en otros estudios y a la recomendada en el prospecto del producto. Sin embargo y en coincidencia con lo observado en la práctica clínica, se consideró que la administración de una dosis alta, como 300 mg/día, maximizaría la oportunidad de obtener resultados satisfactorios. Entre las limitaciones del presente estudio, los autores informaron la ausencia de una escala autoaplicada para evaluar el TEPT. No obstante, la duración del estudio, el empleo de dosis elevadas de venlafaxina LP y la evaluación de la resiliencia fueron características destacables.

Conclusión

La administración de venlafaxina LP durante 6 meses en pacientes con TEPT resultó eficaz y bien tolerada. Los beneficios de la droga se verificaron al evaluar los síntomas de TEPT y de depresión, la resiliencia, la vulnerabilidad al estrés, el desempeño, la calidad de vida, el bienestar general y la remisión sintomática. Son necesarios estudios adicionales para determinar factores potenciales de predicción de la respuesta y de la remisión en pacientes afectados por este trastorno.