Eje Hipotálamo-Adiposo-Gonadal

Eje Cortico-Límbico-
Hipotálamo-Adiposo-Gonadal (C- H-H-A-G)

Siempre supimos que el tejido adiposo:

- constituye un depósito de energía sin agua (factor para  adecuar el peso corporal)
- actúa como almohadilla para lograr relleno corporal
- cumple una importante función como aislante térmico.

En la actualidad, le atribuimos funciones mucho más importantes e indispensables para la vida propia y para la perpetuación de la especie.

El tejido adiposo como órgano endocrino

El tejido adiposo debe ser considerado como un tejido endocrino por su producción hormonal y porque interviene en una delicada regulación neuroendocrina, que se verifica en su variado mosaico de receptores

En relación con esta función PNIE se conoce que el adipocito sintetiza, almacena o modula:

▪ estrógenos (30% en edad adulta, 80% en menopausia)
▪ leptinas
▪ TNF
▪ IGF-I y proteínas ligantes
▪ factor agouti ectópico
▪ adiponectina
▪ receptor del activador peroxisoma proliferante gama
▪ resistina
▪ proteína estimulante de la acilación (ASP)
▪ inhibidor de plasminógeno
▪ angiotensinógeno
▪ metalotioneina
▪ GH
▪ depósito de vitamina D
▪ ácidos grasos libres (AGL)
▪ prostaglandinas: PGI-2 y PGF-2.
 
1/ Estrógenos

El tejido adiposo se comporta como un ovario periférico, dado que convierte testosterona y androstenediona en estradiol y estrona mediante la acción de una aromatasa presente en los fibroblastos. La formación normal de estrógenos en mujeres premenopáusicas es del 80 % en el ovario y de 30 % en el adipocito, mientras que en la post menopausia este porcentaje se invierte . Esta acción se encuentra regulada por la cantidad de masa adiposa. En líneas generales, la adiposis genera hiperestrogenemia y la adipopenia da hipoestrogenemia determinando así la capacidad reproductiva en la mujer.

A su vez, el adipocito tiene su propio mecanismo de retroalimentación, pudiendo desactivar tanto el estradiol como la testosterona, limitando de esa forma su acción. El estradiol en su pasaje por el tejido adiposo puede activarse a estriol o desactivarse a 2-OH estrona, el cual se denomina catecolestrógeno y no posee función estrogénica. Estos últimos se encuentran aumentados en la pérdida de peso, la dieta hipograsa, la dieta hiperproteica, las dieta rica en vegetales (repollo, brócoli, etc.), el tabaquismo y con la predisposición genética y  se encuentran disminuidos en: obesidad, en dietas ricas en grasas, en el lupus eritematoso sistémico y en algunos tratamientos farmacológicos. .

2/ Leptinas o proteínas ob,

Son una de las principales adipohormonas. Tienen  funciones múltiples y son segregadas proporcionalmente con el volumen de la masa adiposa, probablemente por distensión del adipocito. Producen saciedad y colaboran también en el mantenimiento del equilibrio de la ingesta calórica

Estimulan la oxidación de ácidos grasos, facilitan la incorporación tisular de glucosa y previenen la acumulación de lípidos en tejidos no adiposos. Las vías por las cuales ejercen su efecto metabólico no están del todo claras, pero se identifica a la proteinkinasa AMP cíclico dependiente como la mediadora. Las leptinas estimulan selectivamente la fosforilación y activación de la subunidad a2 de esta proteinkinasa en el músculo esquelético la cual estimula la oxidación de ácidos graso por la inhibición de la acetil coenzima A carboxilasa.

Los receptores a leptinas (ob-R) son similares a los receptores a IL-6 / G-CSF y a la familia de receptores gp 130, dado que utilizan una proteína de tipo STAT 3 como señal de transducción y activación de transcripción. Se encuentran localizados en el hipotálamo en los núcleos arcuato, paraventricular hipotalámico, en los plexos coroideos (donde facilitarían el ingreso al SNC) y en riñón y  pulmón.

El principal sitio de acción de las leptinas son las neuronas productoras de propiomelanocortina (POMC) y del Neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arcuato del hipotálamo, donde se encuentran la mayor expresión de sus receptores.

De esta manera las proteínas ob regulan negativamente la síntesis de péptidos con acción opuesta, anabólica, sobre la ingesta y el metabolismo: la melanocortina, y el NP Y.
Por otra parte ejerce un efecto positivo sobre el CRH y el CART (Cocaine and Anphetamine Regulated Transcript), ambos con acción catabólica.

A nivel hipotalámico, las leptinas provocan la disminución de otros factores PNIE; entre ellos podemos mencionar a las b-endorfinas, la galanina, la hormona concentradora de melanina (MCH) y el GH-RH. 
En resumen en el núcleo arcuato, el ying ("adelgazante")  serían las leptinas, el CART y el CRH; y el yang, ("engordante") el NPY y la MSH. La leptina también se vincula con los endocannabinoides orexígenos y con la obestatina anorexígena (relacionada a Ghrelina) de reciente descubrimiento.

Los mecanismos de ingesta y saciedad son complejos existiendo más de una decena de mediadores para estimular o inhibir la ingesta. En la segunda parte de estas entregas dedicaremos un apartado a trastornos de la alimentación donde nos explayaremos sobre ello.

El valor normal de leptinas se encuentra aumentado en todas las formas experimentales de obesidad, tanto en animales como en seres humanos y está en relación directa con el Body Mass Index (BMI ) o Índice de Masa Corporal (IMC). La administración de leptinas disminuye la ingesta de calorías, aumenta el gasto energético, el metabolismo basal y la actividad física, produce pérdida de peso y disminuye la masa adiposa, la glucemia y la insulinemia.

Lo hasta aquí expuesto parecería contradictorio para comprender la obesidad humana. Si los pacientes obesos tienen más adipocitos y producen más leptinas. ¿Por qué siguen teniendo sobrepeso? Lo explicaremos al final al hablar de las alteraciones del eje. 

La hiperleptinemia (no funcionante como diremos luego) es responsable, en parte de la insulinoresistencia del obeso. Tiene, además una acción simpática central mediada por la TRH, que favorece el incremento de la presión arterial, sobre todo en los estados hiperleptinémicos (obesos) con predisposición a la HTA.

Tiene efecto angiogénico y de agregación plaquetaria; aumenta la producción del inhibidor del activador tisular del plasminógeno, lo cual favorece los procesos tromboembólicos; estimula la lipólisis e inhibe la lipogénesis y participa en el sistema de señales de acción de la insulina.

Por otra parte, tiene propiedades inmunoactivas que acompañan su efecto anorexígeno, pero que promueven consecuencias proinflamatorias.

Las leptinas, por otra parte, ejercen un fuerte efecto sobre el eje gonadal, aumentando la secreción de gonadotrofinas y el tamaño de las gónadas (en roedores aceleran la pubertad y restablecen la función gonadal en ratones hipogonadales por ayuno).

Durante la pubertad se produce un pico sérico de leptinas por el aumento de tejido graso.  A través de un feedback hipotalámico, las leptinas estimulan a la hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH) influyendo sobre  la reproducción. Ésta influencia se constata en el hecho de que se requieren 12 Kg. de masa adiposa (equivalente al 22 % del peso corporal total) en la pubertad para dar comienzo a su desarrollo. Ésta misma cifra es la necesaria para mantener los 9 meses de embarazo y 3 meses de lactancia.