Revisión sobre el empleo de la metformina para el control de peso

Introducción

El tratamiento del sobrepeso y de la obesidad forma parte del tratamiento general de la diabetes (DBT). Varias clases de agentes antidiabéticos orales se asocian con el aumento de peso, como los secretagogos de la insulina (sulfonilureas y meglitinidas), las tiazolidinedionas (TZD) y la propia insulina. Los nuevos agentes que actúan sobre el sistema de incretinas son neutros respecto del peso o promueven la pérdida de peso. Sin embargo, estos agentes no han sido aprobados como terapia de primera línea en algunas regiones, como por ejemplo Europa. La metformina (MET) y los inhibidores de la alfa glucosidasa no se asocian con aumento de peso. Las normas mundiales actuales para el tratamiento de la DBT tipo 2 (DBT2) recomiendan la MET como farmacoterapia inicial para todos los pacientes con esta afección, incluidos aquellos sin sobrepeso, en forma concomitante con la modificación del estilo de vida a partir del diagnóstico. En este artículo se analizaron el papel del sobrepeso y la obesidad en la patogénesis de las alteraciones en el metabolismo de la glucosa y los efectos de la MET sobre el peso y la adiposidad.

Papel de la obesidad en la patogenia y en el tratamiento de la DBT2

La alteración de la glucemia se asocia con una tendencia al sobrepeso o a la obesidad. La mayoría de los pacientes con DBT2 son obesos o tienen sobrepeso, por lo que la fisiopatología de la obesidad y de la DBT se encuentran relacionadas estrechamente. Los análisis del Nurses’ Health Study y del Health Professionals Follow-up Study mostraron que el riesgo de DBT aumentó en relación con el índice de masa corporal (IMC) y que la obesidad –especialmente la abdominal– incrementó el riesgo de DBT de 10 a 11 veces. La obesidad abdominal es reconocida actualmente como el componente central del síndrome metabólico (SM) de acuerdo con la clasificación de la International Diabetes Federation.

La disminución de la adiposidad reduce el riesgo de DBT2 y de factores de riesgo cardiometabólicos (CM). Las intervenciones intensivas sobre el estilo de vida en los análisis del Diabetes Prevention Program (DPP) y del Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS) redujeron el riesgo de DBT un 58% en comparación con los consejos estándar sobre el estilo de vida. La modificación del peso corporal en los pacientes con intervención intensiva sobre el estilo de vida en el DPP fue paralela a los efectos sobre la incidencia de DBT2 y sobre los factores de riesgo CM asociados. En el FDPS, el riesgo de presentar DBT2 en sujetos que adoptaron estilos de vida más saludables (dietas bajas en grasas y altas en fibras), fue la mitad del riesgo observado en el subgrupo de sujetos que no lo hicieron. La pérdida de peso mediante el empleo de fármacos también reduce el riesgo de DBT2 y mejora el perfil de riesgo cardiovascular (CV) de pacientes obesos.

Por tanto, los pacientes con sobrepeso o con obesidad presentan un riesgo de DBT2 sustancialmente superior, mientras que los que pierden peso presentan mayor probabilidad de evitar el impacto de la morbimortalidad temprana asociada con el diagnóstico de DBT y de SM. El término “diabesidad” se acuñó en la década del 80 para describir los estrechos lazos patogénicos entre obesidad y DBT2.

Fuentes de datos

Muchos estudios clínicos han evaluado los efectos de la MET sobre el peso, la glucemia y otros parámetros CM. La revisión que se comenta a continuación incluye diversos estudios de la MET obtenidos de la bibliografía con preferencia de metanálisis (MA) y estudios de larga duración. Este último tipo de estudios, como el DPP o el FDPS, demuestran una reducción inicial del peso seguido por una tendencia a la inversión del efecto durante la continuación del tratamiento.

Efectos de la MET sobre el peso corporal en pacientes con DBT2

Pacientes con control subóptimo con dieta

El efecto de la MET sobre el peso corporal en estudios aleatorizados y controlados en pacientes con control subóptimo con dieta fue variable. La mitad de estos estudios demostró una reducción significativa del peso corporal con MET en relación con el peso al inicio del tratamiento o en relación con otros agentes. La mayor duración correspondió al UK Prospective Diabetes Study. Los pacientes tratados con dieta aumentaron unos 2 kg, mientras que aquellos tratados con MET tuvieron un aumento de peso menor, de 1.5 kg y los tratados con glibenclamida (GLI) aumentaron 4 kg.

El Diabetes Progression Outcomes Trial aleatorizó 4 360 pacientes no controlados mediante intervención sobre el estilo de vida, a MET, a GLI o a rosiglitazona (RSG), durante un período de 4 años. Los pacientes del grupo de MET perdieron peso respecto de los demás grupos, que aumentaron. El incremento de este parámetro con RSG fue significativo en comparación con los otros tratamientos. Otros estudios de 1 año de duración no demostraron pérdida de peso sustancial en los grupos tratados con MET frente a placebo, aunque se observaron diferencias significativas en comparación con TZD o con sulfonilureas (SFU). El estudio aleatorizado PRESERVE-Beta, de 2 años de duración, evaluó la terapia inicial de pacientes sin tratamiento previo con drogas, con una combinación de GLI o de nateglinida (NAT) con MET. Las modificaciones del peso fueron relativamente pequeñas (-0.4 kg para MET-NAT y +0.8 kg para MET-GLI). La reducción de la hemoglobina glicosilada luego de 2 años fue de 1.2% para MET-NAT y de 1.5% para MET-GLI. El empleo de MET en forma combinada permite lograr eficacia antihiperglucémica notoria, mientras limita el aumento de peso.

La MET puede influenciar la distribución de la grasa corporal en pacientes con DBT2 no controlados con dieta. Un análisis post hoc de un estudio aleatorizado de 26 semanas de duración (nivel de evidencia A), mostró que la MET redujo significativamente la grasa visceral frente a placebo, mientras que esto no ocurrió con la RSG.

Pacientes con control subóptimo con monoterapia antidiabética oral

Dos estudios aleatorizados de 12 y de 7 meses de duración aportaron datos sobre el peso corporal en pacientes previamente tratados con GLI y asignados al azar a recibir MET, GLI o ambas. El peso fue significativamente menor en el grupo de MET, frente a los grupos de SFU, al final del estudio.

En pacientes no controlados, con dosis submáximas de MET, el aumento de la dosis de esta droga o el agregado de un segundo agente son alternativas para restaurar el control glucémico. Dos estudios aleatorizados de 6 meses de duración evaluaron estas opciones en una amplia población de pacientes, con TZD como segundo agente. Se observaron modificaciones similares del peso en los grupos de MET-TZD (1.3 y 1.8 kg) y se verificó pérdida de peso similar en los grupos de terapia intensificada con MET (-0.9 y -1.8 kg). La presencia de MET en el esquema combinado puede haber mitigado el aumento de peso con TZD.