La rosuvastatina retrasa la progresión de la aterosclerosis

Introducción

Las estatinas son los fármacos de primera línea para lograr el descenso de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), un objetivo indispensable en los pacientes con enfermedad coronaria. La rosuvastatina es una estatina ampliamente utilizada en este contexto. En este artículo, los autores analizaron los efectos de la rosuvastatina en pacientes con aterosclerosis.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte la HMG-CoA en mevalonato, un paso crucial en la síntesis de colesterol. La rosuvastatina es una estatina relativamente hidrofílica, con una elevada afinidad por las células hepáticas. La captación hepática está mediada por el transportador de aniones orgánicos OATP-C, al cual la rosuvastatina se une con una afinidad muy superior que la de la pravastatina o simvastatina. La rosuvastatina reduce la concentración del LDLc mediante la inhibición de la síntesis de colesterol en los hepatocitos, el aumento de la expresión de los receptores que se unen a las lipoproteínas de baja densidad y de muy baja densidad (LDL y VLDL, respectivamente) y la inhibición de la síntesis y de la secreción de las VLDL. Las estatinas también elevan la concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) por mecanismos menos comprendidos.

Efectos hipolipemiantes

En el estudio multicéntrico SOLAR, los pacientes fueron asignados a 10 mg diarios de rosuvastatina, a 10 mg por día de atorvastatina o a 20 mg por día de simvastatina durante 12 semanas. A las 6 semanas, en los sujetos que no lograron la reducción deseada de los niveles de lípidos, la dosis pudo duplicarse. En el estudio ECLIPSE, 1 036 pacientes fueron asignados a rosuvastatina en dosis de 10 a 40 mg por día o a atorvastatina en dosis de 10 a 80 mg diarios. Por su parte, en el estudio MERCURY I, 3 161 pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia recibieron rosuvastatina en dosis de 10 mg por día, atorvastatina en dosis de 10 o 20 mg diarios, simvastatina en dosis de 20 mg por día o pravastatina, en dosis de 40 mg por día durante 8 semanas. En las 8 semanas siguientes, los pacientes continuaron el tratamiento con rosuvastatina o dejaron de recibir las otras estatinas para comenzar la terapia con rosuvastatina.

En el MERCURY II, 1 993 pacientes fueron asignados en forma aleatoria a rosuvastatina en dosis de 20 mg por día, atorvastatina en dosis de 10 o 20 mg diarios o simvastatina en dosis de 20 a 40 mg por día, durante 8 semanas. En las 8 semanas siguientes, el tratamiento siguió la misma modalidad que en el MERCURY I. El programa DISCOVERY, señalan los autores, abarca 9 trabajos independientes que comparan los efectos de la rosuvastatina y de otras estatinas en pacientes con hipercolesterolemia primaria.

Efectos sobre los lípidos.

En comparación con las otras estatinas, la rosuvastatina por lo general induce una mayor reducción del LDLc, inclusive en los pacientes de riesgo elevado, en aquellos con síndrome metabólico, en los sujetos con dislipidemia diabética, en los individuos afroamericanos o hispánicos con riesgo moderado o alto y en los pacientes asiáticos con riesgo alto. Asimismo, la concentración del colesterol total disminuye más con la rosuvastatina que con las otras estatinas. En algunos trabajos, la droga ocasionó mayor incremento del HDLc, en comparación con los otros fármacos.

Cada vez se reconoce más la importancia de los niveles de las apolipoproteínas (Apo) B y AI como factores de riesgo cardiovascular. La concentración de la Apo B disminuye más con la rosuvastatina mientras que los niveles de la Apo AI aumentan más notoriamente con esta estatina que con las otras drogas de la misma clase.

Logro de los objetivos del tratamiento.

Un número significativamente mayor de pacientes tratados con rosuvastatina logró los valores de LDLc establecidos por el National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III: 69% a 83% en comparación con 63% a 72% con las otras estatinas), por las recomendaciones europeas de 2003 (68% a 96% en comparación con 63% a 87%) y por las normas europeas de 1998 (79% y 71%, respectivamente).

En los estudios SOLAR y ECLIPSE, un  porcentaje sustancialmente más alto de pacientes tratados con rosuvastatina logró las cifras de LDLc establecidas por el NCEP ATP III. Asimismo, después de 16 semanas de tratamiento, un mayor número de pacientes estudiados en el MERCURY I y II y asignados a rosuvastatina lograron las metas europeas de 1998 y del NCEP ATP III. En los trabajos del programa DISCOVERY, un porcentaje significativamente más alto de pacientes tratados con rosuvastatina lograron alcanzar los criterios europeos de 1998.

Otros efectos

La rosuvastatina se asocia con numerosos efectos no relacionados con la acción hipolipemiante. El fármaco reduce sustancialmente la concentración de la proteína C-reactiva, un marcador de riesgo cardiovascular, en los pacientes con hipercolesterolemia y con hiperlipidemia combinada familiar. El fibrinógeno y ciertas citoquinas proinflamatorias también descienden con la rosuvastatina.

La rosuvastatina ejerce una acción antioxidante y disminuye considerablemente los marcadores de estrés oxidativo en pacientes con hipercolesterolemia. En modelos murinos de lesión de carótidas, la rosuvastatina disminuye la agregación plaquetaria y la formación de trombos en respuesta a la lesión del endotelio.

Perfil farmacocinético

Absorción y distribución

La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración/tiempo (ABC) se relacionan linealmente con la dosis. El tiempo hasta la Cmáx es de 5 horas (mediana), independientemente de la dosis. La rosuvastatina tiene una biodisponibilidad oral de 20.1% y el estado de equilibrio se logra en el transcurso de los 8 días de tratamiento con 10 mg diarios de la droga. La farmacocinética es similar cuando se la ingiere por la mañana o por la tarde pero la ingesta simultánea con alimentos reduce la Cmáx en aproximadamente un 20%. El ABC, sin embargo, no se modifica. La rosuvastatina se une en un 88% a las proteínas del plasma; se distribuye esencialmente en el hígado.

Metabolismo y eliminación

La rosuvastatina se elimina principalmente por el hígado; se estima que sufre metabolismo de primer paso. El sistema enzimático citocromo P450 no interviene sustancialmente en el metabolismo de la rosuvastatina; la CYP2C9 es la enzima más importante en este sentido. Después de la ingesta de una única dosis de 40 mg, la vida media de eliminación es de 20.3 horas.

Poblaciones especiales de pacientes

La farmacocinética de la rosuvastatina no se modifica en relación con la edad o el sexo. Aunque la raza tampoco parece ser un factor importante en este sentido, el ABC es casi 2 veces más alto en los sujetos asiáticos que en los de raza blanca. En los primeros se recomienda utilizar una dosis inicial de 5 mg. Los parámetros farmacocinéticos aumentan en pacientes con enfermedad hepática; por lo tanto, la rosuvastatina está contraindicada en los sujetos con compromiso hepático activo o con elevación persistente e inexplicada de los niveles de transaminasas.

La insuficiencia renal leve a moderada no modifica significativamente la farmacocinética de la rosuvastatina, pero en pacientes con una depuración de creatinina por debajo de los 30 ml/min/1.73m² se observa elevación en la concentración plasmática de la droga. En estos sujetos se recomienda utilizar 5 mg; en pacientes con daño renal grave el fármaco esta contraindicado.

Interacciones farmacológicas posibles

Existe muy poco riesgo de interacción con fármacos metabolizados por el sistema enzimático citocromo P450. El fenofibrato no modifica el metabolismo de la rosuvastatina, pero cuando se administra simultáneamente con el gemfibrozil hay un incremento de los niveles séricos de la estatina. El ezetimibe no ocasiona modificaciones en el metabolismo de la rosuvastatina.

La ciclosporina induce un incremento de la Cmáx y del ABC de la rosuvastatina, que debe utilizarse en dosis no mayores de los 5 mg. Más aun, según las recomendaciones europeas, el uso concomitante de rosuvastatina y de ciclosporina está contraindicado. Asimismo, la dosis de la estatina no debe superar los 10 mg en los pacientes que reciben inhibidores de la proteasa.