Efectividad de la profilaxis antibiótica en niños con reflujo vesicoureteral

En los últimos años, la efectividad de la profilaxis antibiótica continua en niños con reflujo vesicoureteral (RVU) ha sido discutida. La cuestión no es sólo si los antibióticos son efectivos en la prevención de pielonefritis aguda recurrente, si no también si modifican la historia natural de la enfermedad y ayudan a prevenir la aparición de nuevas escaras renales.

Una reciente actualización de la Revisión Sistemática Cochrane confirmó la heterogenicidad y pobre calidad de los estudios en este tópico. Los autores sugirieron la necesidad de estudios controlados randomizados de calidad para determinar la efectividad a largo plazo de los antibióticos en la prevención de infecciones del tracto urinario (ITU) en niños susceptibles. Es más, la presencia de RVU no ha sido asociada firmemente como factor de riesgo de recurrencia de pielonefritis, y no se ha demostrado todavía una asociación directa entre RVU y la presencia de escaras renales. La única evidencia válida es la asociación, casi exclusiva de niños varones, entre RVU grados IV a V y displasia renal prenatal. Pese a la falta de evidencia, algunas guías de práctica clínica y estudios recomiendan la profilaxis antibiótica a largo plazo para niños con cualquier grado de RVU.

El objetivo de este estudio fue evaluar la efectividad de la profilaxis antibiótica para la prevención de pielonefritis y para evitar la ocurrencia de nuevas escaras en niños menores de 30 meses de edad con antecedentes de RVU.

Métodos

Se realizó un estudio controlado, randomizado, multicéntrico y abierto en 7 unidades hospitalarias pediátricas de Italia del Norte: Trieste, Pordenone, Monfalcone, San Daniele, Tolmezzo, Cesena y Bologna. El estudio fue aprobado por el Comité Científico Técnico del centro coordinador (Instituto de Salud Infantil de Trieste) y por el Cómite de Ética local. Se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes. El enrolamiento comenzó en noviembre de 1999 y finalizó en marzo de 2003.

Variables de resultado

La variable de resultado 1º fue la recurrencia de pielonefritis. La variable de resultado 2ª fue la progresión del daño renal, definido como aparición de nuevas escaras o empeoramiento en la captación de ácido dimercaptosuccínico (DMSA).

Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de inclusión fueron la presencia de RVU grado II, III o IV, uni o bilateral, diagnosticado entre 1 día a 30 meses de edad con el 1ª episodio de pielonefritis aguda. Se definió pielonefritis aguda como fiebre de origen desconocido (temperatura rectal mayor de 38,5º), orina patológica (presencia de leucocitos y bacterias al microscopio óptico) y urocultivo positivo (≥ 1.000.000 de unidades formadoras de colonias/ml) para la misma bacteria en dos muestras diferentes. Las muestras se recolectaron al acecho, o por cateterización vesical en pacientes sépticos.

Los criterios de exclusión fueron: presencia de episodios previos de pielonefritis, RVU grado I por la alta probabilidad de resolución espontánea, RVU grado V por la alta incidencia de displasia renal asociada, o recurrencia de pielonefritis aguda antes del 1º escaneo renal con DMSA si éste fue positivo para la presencia de escaras.

Diseño del estudio e intervención

Se randomizó para sexo, grupos de edad (0-3, 4-11, 12-23 y 24-30 meses) y grados de RVU.
El epidemiólogo del centro coordinador condujo el procedimiento de asignación de cada paciente en base a los datos previos. Ante un RVU bilateral, el mayor grado de reflujo presente fue usado para la categorización.

Los niños fueron asignados en forma randomizada a uno de 2 grupos:

• Grupo intervención: recibieron profilaxis con trimetoprima 1-2 mg/kg - sulfametoxasol 5-10 mg/kg (TMP-SMX) 1 vez al día, y en caso de intolerancia o en menores de 6 meses nitrofurantoína 2 mg/kg/día (se planteó pero no se usó).
  
• Grupo control: estos niños no recibieron profilaxis.

Al ingresar al estudio, a cada paciente se le realizó cistouretrografía miccional (CUGM) programada 2 meses luego del episodio agudo y ultrasonido renal. Además, todos fueron sometidos a escaneo renal con DMSA 6 meses después del episodio agudo de pielonefritis. El estudio con DMSA se consideró anormal cuando indicaba ≥ 1 área con captación reducida (sugiriendo presencia de escaras renales), con o sin preservación del contorno renal. Una función renal menor del 45% con o sin defectos locales también se consideró anormal. Los radiólogos que realizaron los estudios estaban ciegos a información sobre los pacientes.

Ante cada episodio de fiebre o síntomas de ITU luego del enrolamiento, se realizó análisis de orina y urocultivo para confirmar la presencia de pielonefritis. Luego de consultar con el coordinador del estudio, se prescribió tratamiento antibiótico (ceftibuteno, cefaclor o amoxicilina- clavulánico por 10 días) a los niños con pielonefritis recurrente. El tratamiento fue modificado en base al antibiograma cuando la bacteria involucrada era resistente a la terapia inicial.

Seguimiento

Dos años luego del enrolamiento se suspendió la medicación en los pacientes del grupo intervención, incluso con persistencia del RVU; aquellos asignados al grupo control continuaron sin profilaxis. Todos los pacientes fueron seguidos durante 2 años más, con un total de seguimiento de 4 años. Al final del 2º año de seguimiento a todos se les realizó CUGM y ultrasonido renal. Los niños con RVU persistente fueron sometidos a una 3º CUGM luego de los 4 años. El escaneo renal con DMSA se repitió a los 2 años si el 1º estudio era anormal (disminución de la captación y/o evidencia de escaras), si los pacientes tenían recurrencia de pielonefritis luego de un DMSA normal, y en todos los niños con ultrasonido renal anormal (defectos focales o disminución del diámetro renal longitudinal máximo). Para niños con recurrencia de pielonefritis, se analizó la presencia de antibiótico en orina para evaluar el acatamiento al tratamiento asignado.

Tamaño muestral

Para determinar el tamaño muestral, los autores utilizaron los resultados de estudios controlados randomizados previos. Estimaron un riesgo de recurrencia del 30% para los niños que recibieron profilaxis antibiótica y un riesgo del 60% para aquellos que no la recibieron. Se calculó que eran necesarios 48 pacientes en cada grupo de estudio para identificar estos niveles de riesgo, con una precisión del 95% y un poder del 80%.

Análisis estadístico

Los datos continuos fueron resumidos como media y desvíos estándar, y los datos categóricos como números, porcentajes, riesgos relativos (RR) e intervalos de confianza del 95%. Las diferencias entre las variables continuas fueron estimadas con análisis de variancia. Se utilizó x² para analizar los datos categóricos. Se consideró como estadísticamente significativa una p < 0.05.

Resultados

Un total de 124 niños fueron elegibles para ser incluidos en el estudio; 24 padres se negaron a su participación. El 81% de los pacientes (n=100) fueron asignados en forma randomizada: 50 para realizar profilaxis antibiótica y 50 para el grupo control. Pese a las instrucciones, 6 pacientes del grupo intervención no tomaron el antibiótico prescripto y  4 de los asignados al grupo control tomaron antibióticos como profilaxis. No hubo pérdidas en el seguimiento. La randomización balanceó los grupos con respecto a la edad (> 60% menores de un año, y 30% entre 12 y 24 meses de edad), sexo y grado de RVU. Las diferencias clínicas (escaneo con DMSA y presencia de escaras) no fueron clínicamente relevantes.

El 33% de los niños presentaron al menos un episodio de pielonefritis recurrente en los 1º 2 años de seguimiento, 18 (36%) en el grupo intervención y 15 (30%) en el grupo control. El número total de recurrencias fue 42 y 35, respectivamente. El riesgo para tener al menos una recurrencia de pielonefritis fue ligeramente superior pero no estadísticamente significativo en el grupo intervención con respecto al grupo control (RR:1.2; IC 95%:0.68-2.11).