Introducción

Aunque la diabetes mellitus pregestacional (DMPG; tipo 1 o tipo 2) es un factor de riesgo conocido de malformaciones del sistema cardiovascular, nervioso central y musculoesquelético, no hay información clara sobre los fenotipos específicos dentro de cada uno de estos sistemas orgánicos que se asocian con la diabetes, porque la mayoría de los estudios han examinado categorías amplias de malformaciones congénitas. Tampoco se sabe bien el efecto de la diabetes mellitus sobre otros sistemas (eg, gastrointestinal y genitourinario).

Aunque no se conocen bien los mecanismos por los que la diabetes mellitus se asocia con malformaciones congénitas, es evidente que la hiperglucemia tiene una función fundamental. Entre las mujeres diabéticas con buen control de la glucemia, la frecuencia de malformaciones congénitas es similar a la de la población general. La frecuencia creciente de diabetes mellitus y las dificultades para lograr el control adecuado de la glucemia antes y después de la concepción plantean inquietudes acerca del grado en que la DMPG contribuye a la carga de malformaciones congénitas en los Estados Unidos.

La diabetes mellitus gestacional (DMG) también se asocia con malformaciones congénitas. Como algunas mujeres con diagnóstico de DMG quizás sufran de diabetes mellitus tipo 2 que no fue diagnosticada, la asociación de malformaciones congénitas con DMG podría reflejar la asociación con diabetes tipo 2.

Métodos

El NBDPS es un estudio demográfico de casos y controles que incorpora datos de 10 sistemas de vigilancia de malformaciones congénitas en los Estados Unidos. Los casos (nacidos vivos, mortinatos o abortos provocados) tenían una o más de entre 30 malformaciones congénitas importantes. Se excluyeron las malformaciones de causa conocida (alteraciones de los cromosomas).

Los controles fueron neonatos sin malformaciones congénitas seleccionados al azar a través de los certificados de nacimiento o de las maternidades. Se entrevistó a las madres con un cuestionario estandarizado entre 6 semanas y 24 meses después del parto.

Los neonatos con una malformación congénita aislada tenían (a) una malformación principal, (b) una malformación principal y una o más malformaciones leves, (c) malformaciones importantes que afectaban un solo sistema del organismo o (d) una malformación principal con una secuencia conocida de malformaciones relacionadas, sin otras malformaciones importantes no relacionadas. Los neonatos con malformaciones congénitas múltiples tenían dos o más malformaciones importantes no relacionadas en diferentes sistemas o múltiples malformaciones importantes asociadas. Con respecto a las malformaciones cardíacas, analizamos sólo a los neonatos con malfomaciones cardíacas simples (ie, una entidad bien reconocida, como comunicación interauricular [CIA] o tetralogía de Fallot sin otras malformaciones cardíacas), salvo que tuvieran una malformación cardíaca y situs inversus o una asociación de malformaciones cardíacas: (1) asociaciones de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (coartación de aorta con estenosis aórtica, coartación de aorta con comunicación interventricular [CIV] y coartación de aorta con CIV y CIA), (2) asociaciones de obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho (estenosis de la válvula pulmonar con CIV y estenosis de la válvula pulmonar con CIA) y (3) CIV con CIA.

La población final de nuestro estudio fue de 4895 neonatos sin malformaciones (controles) y 13.030 neonatos con malformaciones (casos).

En la entrevista, las madres informaron si tenían diagnóstico anterior de DMPG o DMG. Dividimos a las madres en las siguientes categorías: (1) DMPG, si la madre informó tener diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 antes del parto; (2) DMG, si la madre informó que se le había diagnosticado DMG durante el embarazo; (3) no diabética, si la madre informó que nunca se le diagnosticó DMPG ni DMG y (4) desconocido, si no había respuesta o ésta era no codificable o inconsistente (eg, informe materno de DMG diagnosticada después del parto).

Resultados

La frecuencia de DMPG entre los controles fue del 0,5% (24/4895): 10 mujeres padecían diabetes mellitus tipo 1 y 14 mujeres padecían diabetes mellitus tipo 2. Entre todos los casos combinados, la frecuencia fue del 2,2% (283/13.030): 138 mujeres padecían diabetes mellitus tipo 1 y 145 mujeres padecían diabetes mellitus tipo 2.

La frecuencia de DMG fue del 3,7% (182/4895) entre los controles y del 5,1% (660/13.030) entre los casos. La frecuencia tanto de DMPG como de DMG fue mayor en los casos que en los controles. La frecuencia de cada tipo de diabetes mellitus fue máxima entre las madres de niños con malformaciones múltiples.

Se observaron asociaciones positivas significativas entre DMPG y casos aislados de 7 malformaciones no cardíacas: anencefalia y craneoraquisquisis, hidrocefalia, anotia/microtia, labio leporino con fisura palatina o sin ella, atresia anorrectal, agenesia o hipoplasia renal bilateral y defectos longitudinales de los miembros. Tres malformaciones no cardíacas se asociaron con DMG: fisura palatina, labio leporino con fisura palatina o sin ella y atresia anorrectal.

Once de 16 malformaciones cardíacas aisladas se asociaron positivamente con DMPG: tetralogía de Fallot, dextrotransposición de las grandes arterias, canal atrioventricular, retorno venoso pulmonar anómalo total, estenosis aórtica, asociaciones de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, asociaciones de obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho, CIV perimembranosa, CIA tipo ostium secundum, CIA no especificada y CIV con CIA. Muchas malformaciones cardíacas asociadas con DMPG no se asociaron con DMG; sólo 3 malformaciones cardíacas (tetralogía de Fallot, estenosis de la válvula pulmonar y ostium secundum) se asociaron con DMG.

Los análisis que exploraron los efectos independientes y conjuntos del índice de masa corporal (IMC) pre- embarazo y la diabetes mellitus indicaron que la asociación entre la DMPG y las malformaciones congénitas es sólida, independientemente del IMC materno, tanto para las malformaciones aisladas como para las múltiples. La DMG no confiere más riesgo de malformaciones congénitas aisladas o múltiples entre las madres con IMC promedio antes del embarazo; sin embargo, el IMC previo al embarazo de 25 kg/m² o mayor combinado con DMG confiere mayor riesgo de defectos aislados y múltiples.

Comentario

La DMPG se asoció con aproximadamente el 50% de las categorías de malformaciones congénitas analizadas: 7 de 23 malformaciones no cardíacas aisladas y 11 de 16 malformaciones cardíacas aisladas; 13 de 23 malformaciones no cardíacas múltiples y 8 de 16 malformaciones cardíacas múltiples. Estas asociaciones tendieron a ser más fuertes con las malformaciones múltiples. La DMG se asoció con 3 de 23 malformaciones no cardíacas aisladas y 3 de 16 malformaciones cardíacas aisladas y con 3 de 23 malformaciones no cardíacas múltiples y 2 de 16 malformaciones cardíacas múltiples. Las asociaciones con DMG fueron más débiles y en general se limitaron a los hijos de mujeres con IMC pre-embarazo >25,0 kg/m².

Las fortalezas de este estudio son el gran tamaño de la muestra y los procedimientos estandarizados para definir los casos y clasificar las malformaciones congénitas, lo que permitió examinar categorías más específicas de malformaciones congénitas que en estudios anteriores. La otra fortaleza fue contar con datos demográficos de diferentes regiones de los EE. UU. En este estudio, aproximadamente el 70% de las malformaciones congénitas aisladas entre los neonatos de madres con DMPG se puede atribuir a su diabetes mellitus y esto aumenta al 90% para las malformaciones múltiples. Pudimos identificar a las mujeres con sobrepeso y obesas como subgrupo que puede tener mayor riesgo de hijos con malformaciones congénitas y que necesita más seguimiento y evaluación.

Es de notar que la frecuencia de DMPG entre los controles (0,5%) es similar a la comunicada en estudios anteriores de casos y controles de diabetes mellitus y malformaciones congénitas. Estos datos avalan la hipótesis de que la embriopatía que se asocia con DMPG es inespecífica y que los complejos trastornos metabólicos subyacentes asociados con la diabetes mellitus aumentan la probabilidad de alteración de diferentes vías de transducción de señales y procesos.

Las asociaciones de malformaciones congénitas con DMG subrayan la importancia del seguimiento y el asesoramiento de las mujeres con diagnóstico de DMG durante el embarazo y posterior a él. Los embarazos complicados por DMG entre mujeres con antecedentes de sobrepeso antes del embarazo pueden justificar la detección prenatal sistemática de malformaciones mediante ecografía y ecocardiograma fetal. Debido a que el diagnóstico de DMG puede representar una diabetes tipo 2 no diagnosticada y a que la DMG se asocia con mayor riesgo de DMG en embarazos ulteriores y con diabetes mellitus tipo 2 posteriormente, para las mujeres con DMG serán útiles las evaluaciones de seguimiento, la planificación familiar y el asesoramiento acerca del tratamiento de la diabetes mellitus si padecen diabetes mellitus tipo 2 y la educación sobre la prevención si no padecen diabetes.