Actualizaciones Cardio – Metabólicas | 30 JUL 08

Hipertensión, inflamación y daño de órgano blanco

HTA, inflamación, citoquinas y sus repercusiones en el riñón, el corazón y respuesta a los IECA. Conferencia del Dr. Oscar Carretero.
Autor/a: Autor: Dr. Oscar Carretero Fuente: Fuente: GTV Comunicación 

Material extractado del XIV Congreso Argentino de Hipertensión Arterial, 28 al 30 de Abril y 1 de Mayo del 2007, Ciudad de Córdoba, Argentina.

La asociación entre HTA y sistema inmunológico empezó hace muchos años, cuando se detectó que en los pacientes hipertensos la hemoglobina estaba aumentada.

Luego de esto surgieron una gran cantidad de publicaciones demostrando que en los pacientes hipertensos hay una activación de macrófagos, linfocitos, etc. Es decir, hay una gran cantidad de datos que demuestran que el sistema inmunológico tanto innato como adquirido podría participar en el desarrollo de hipertensión.

En Estados Unidos en la actualidad está muy de moda medir la proteína C reactiva, que es un marcador de procesos inflamatorios, y esto comenzó en estudios en ateroesclerosis.

Lo que se ha visto es que la proteína C reactiva está aumentada antes que esos sujetos desarrollen HTA.
Pero el problema con que se encontraron es que la proteína C reactiva también está aumentada en los obesos y hay una gran relación entre obesidad y el desarrollo de la hipertensión.

Por lo tanto, en seres humanos es muy difícil probar si la inflamación participa como causa de HTA, si bien no caben dudas que interviene en el daño de órganos blanco.

Por eso la mayor parte de los estudios para demostrar que la inflamación participa en el mecanismo de la HTA son experimentales.

Esta presentación está orientada hacia el daño en el órgano blanco, fundamentalmente al daño en riñón, en la enfermedad vascular y el corazón.

En el caso de la HTA, si bien la parte genética es muy importante (como lo han demostrado múltiples trabajos con mellizos y gemelos idénticos), no hay ninguna duda que el medio ambiente también lo es, particularmente la ingesta alta de calorías, de alcohol y de sodio, y la vida sedentaria.

Si uno mira todos los estudios epidemiológicos puede ver que no hay ninguna duda que lo que más se asocia a la HTA es la obesidad y que la pérdida de peso decrementa la presión arterial, tanto en hipertensos como en normotensos.

Tampoco hay ningún lugar a duda que la dieta de Dash disminuye la presión arterial tanto como una droga antihipertensiva (alrededor de 10 mmHg).

Todos estos malos hábitos generan los fenotipos intermediarios, siendo los más importantes la obesidad, la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico y la dislipidemia.

Otro factor extremadamente importante es la edad. En Estados Unidos nosotros encontramos que en las personas mayores de 60 años casi un 60-65% tienen hipertensión sistólica, que probablemente tiene una etiología diferente a la hipertensión sistólica y diastólica.

Todo esto sin lugar a dudas produce una serie de cambios y entre ellos del oxígeno reactivo (ROS), inflamación y del sistema renina-angiotensina.

Si esto incrementa por si sólo la presión arterial es la parte que está en debate. Lo que sí se va a demostrar es que participa en el daño de órgano blanco, generalmente en la fibrosis tanto del corazón como en los vasos y el riñón.

En animales experimentales los primeros trabajos se hicieron sacándoles a los mismos o injertándole el timo, pero todo esto generó más confusión; porque en algunos trabajos cuando se hizo injerto de tipo la presión arterial aumentó y en otros disminuyó.

No importa si hay contradicciones o no, pero lo que sí es relevante es que en estos trabajos no se explica cómo todo esto participa en el desarrollo de la HTA.

Con posterioridad se hicieron estudios con drogas que bloquean el sistema inmune, como la ciclofosfamida, que es una droga que se utiliza para el tratamiento del cáncer y enfermedades autoinmunes, con una gran cantidad de efectos colaterales.

Por lo tanto, es muy difícil saber con certeza en estos casos si la presión arterial bajó porque los animales están enfermos o porque la droga suprimió el sistema de autoinmunidad.

Muchos han utilizado el PDTC, que es un inhibidor de los genes CAPA-beta y por ende disminuye la inflamación, motivo por el cual la presión baja. Lo que pasa es que nadie dice que el factor de transcripción CAPA-beta regula alrededor de 300 genes.

Entonces, decir que lo que observan se debe a una disminución del sistema inmunológico es una exageración muy grande.

En otro estudio con ratones con factor V del complemento años atrás se encontró que en estos animales la esclerosis glomerular y la proteinuria estaban disminuidas significativamente cuando él producía HTA por boca, pero la presión estaba exactamente igual.

Recientemente se ha publicado que en ratones que tienen una deficiencia de la interleuquina 6, que es una citoquina inflamatoria, cuando le generan HTA infundiendo angiotensina tienen descenso de la albuminuria y menos hipertensión.

Se han hecho otros trabajos con MMF, que interfiere en la síntesis de purina y tiene una cantidad de efectos muy importante. Pero no todos están de acuerdo con que esta droga disminuye la presión arterial.

No tiene sentido seguir revisando trabajos, pero la mayoría son poco claros en el sentido de que uno no está convencido de que la inflamación participa en el desarrollo de la HTA.

Nosotros comenzamos a hacer trabajos con ratones a los cuales le falta el receptor (CCR2), que es el receptor principal de las quemokinas, que en estos ratones son el principal receptor del monocito chemoattractant protein (MCP).

Estos ratones básicamente no tienen un proceso inflamatorio muy grande y si uno inyecta lipopolisacáridos en el peritoneo la infiltración de macrófagos es muy pequeña.

Hay dos familias de quemokinas, una en la cual los aminoácidos CC están juntos y otra en la cual están separados por otro aminoácido (aminoácido CXC).

En los ratones el KO (RCC2) es el principal receptor de ambas quimokinas.

Nosotros estudiamos en ratones con estas características el efecto del desarrollo de HTA a través de la infusión de angiotensina II.

En los animales controles pudimos observar que la presión era absolutamente normal, tuvieran o no este receptor. Pero cuando infundimos angiotensina II ambos grupos desarrollaron HTA al mismo nivel, aunque se observó un cierto retraso en aquellos a los cuales les faltaba el receptor.

No obstante lo observado, yo no tomaría esto muy seriamente porque estas presiones fueron medidas por el sistema de la cola y hay mucha variabilidad.

Cuando consideramos uno de los factores de la HTA que es la hipertrofia ventricular izquierda, la misma fue muy similar en aquellos ratones que tenían el receptor y aquellos que carecían de él.

Por eso tomaría con mucho cuidado la parte de la presión arterial, hasta que hagamos estudios con sistemas telemétricos, debido a las diferencias que existen entre las presiones tomados por este método y la obtenida en la cola del ratón.

Esto se debe particularmente a que estos animales se excitan muy fácilmente y existe una serie de problemas al medir la presión arterial por la cola.

Otra cosa que pudimos observar en estos ratones es, como esperábamos, que en el riñón la infiltración de macrófagos estaba significativamente disminuida.

Cuando se produce HTA por angiotensina II tanto en el riñón como en el corazón y el tejido vascular, se ve un gran incremento de infiltración de macrófagos; pero en el caso de los ratones que tenían deficiencia en el receptor CC2 estaba disminuida.

En la cuantificación de esta infiltración a la semana lo que vimos fue que en los ratones tratados con angiotensina II había un incremento significativo de macrófagos, mientras que en aquellos a los cuales les faltaba el receptor de quimokinas había una gran disminución.

Con el tiempo, a las 4 semanas, si bien en el primer grupo los macrófagos habían descendido en parte, aún continuaban elevados.

Con respecto a la filtración glomerular, en el grupo control cuando se produjo la HTA por angiotensina la misma disminuyó significativamente, mientras que en el grupo al cual le faltaba el receptor permaneció constante.

La albuminuria en los ratones que tenían el receptor intacto era significativa y en los que carecían de este no se observaron alteraciones.

Y lo mismo se observó con el colágeno en el riñón.

La conclusión a la que arribamos fue que es necesario el receptor CC2 para que los macrófagos infiltren los tejidos y se produzca daño de órgano blanco, al menos cuando se produce HTA inducida por angiotensina II.

Pero esto no quiere decir que todas las hipertensiones tengan el mismo efecto. Lo que sucede con la angiotensina II es que incrementa las especies reactivas de oxígeno, que tienden a producir inflamación.
Esto se ve en el riñón y también en el tejido vascular, etc.

La falta de daño en el riñón de los ratones a los que les faltaba el receptor CC2 puede estar relacionada a la disminución de la infiltración de macrófagos.

Nosotros nos interesamos durante muchos años en estudiar el mecanismo por el cual los inhibidores de la ECA tienen efecto antihipertensivo y producen protección de órgano blanco de manera mejor que otras drogas, aunque no incluyo en este sentido a los antagonistas de la angiotensina.

Con el tiempo se ha demostrado que los IECAs disminuyen la angiotensina II y esto, por supuesto, es muy importante en la protección de órgano blanco y en el decremento de la HTA.

Los inhibidores de la ECA también aumentan las quininas y esto no sé si es importante en el efecto antihipertensivo, pero lo es extremadamente en el daño de órgano blanco.

Recientemente hemos estado estudiando un nuevo péptido que incrementa enormemente cuando uno administra un  IECA, que es el ac-SDKP, que tiene 4 aminoácidos.

Por supuesto, los IECA afectan también otros substratos, tiene efecto directo en el receptor y produce una serie de otros efectos que no discutiré ahora.

Nosotros nos interesamos en el péptido ac-SDKP porque cuando uno le administrar un IECA a un paciente, éste aumenta de 5 a 6 veces. Y si el paciente tiene una pequeña enfermedad renal, con una disminución de la infiltración glomerular aumenta 12 veces en el plasma y en la orina de los pacientes normales se incrementa alrededor de 30 veces.

 

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