Antoine Jean-Bernard Marfan (1858-1942) era un cardiólogo pediatra fue quien describió por primera vez este síndrome.
Descripción de la enfermedad:
En el organismo hay 4 tipos de tejidos básicos:
- Tejido epitelial
- Tejido conectivo
- Tejido muscular
- Tejido nervioso
El síndrome de Marfan es una enfermedad del tejido conectivo.
El tejido conectivo se compone de una matriz extracelular y un componente celular.
La matriz extracelular está constituida fundamentalmente por glicoproteínas y los proteoglicanos.
Las fibras de la matriz son:
- colágenas
- elásticas (que incluyen las fibrilares)
- reticulares
Las células que la conforman son:
- fibroblastos
- osteoblastos
- condroblastos
- hemocitoblastos
- nómadas
El tejido conectivo que nos interesa está constituido por fibroblastos, fibras de colágenos y elásticas y una sustancia de matriz.
Este tejido se origina en el mesénquima y la célula es el fibrocito.
Se pueden encontrar tejidos conectivos más laxos y otros más densos. Dentro de estos últimos se encuentra el tejido conectivo elástico.
El fibroblasto es la célula productora de la fibra que particularmente nos interesa en esta patología.
La fibra elástica es muy compleja y está constituida por lo menos por 16 componentes además de la elastina.
Dentro de todos estos componentes se destaca la fibrilina 1 (también hay una fibrilina 2, que también puede estar alterada). Pero el síndrome de Marfan es una patología de la fibrilina tipo 1.
En una aorta normal lo que se observa es una capa media con fibras elásticas y fibroblastos, que son los que fabrican las mismas.
El tejido elástico tiene la propiedad de volver a la forma original y está regida por la Ley de Hooke para todo material elástico, que establece precisamente que un material elástico ante una tensión y una deformación vuelve al estado inicial. Pero llega a un punto en el cual pierde las propiedades elásticas y comienza a verse una región plástica, en la cual la deformación que se produce del tejido es permanente y no vuelve a la posición inicial.
Fisiopatología del síndrome de Marfan:
Se trata de una enfermedad genética.
Lo que se observa en esta patología es una expresión fenotípica de una alteración genotípica del gen que codifica la fibrilina tipo 1 y esto produce un mensaje constituyendo las proteínas fibrilina 1, que se incorporan a las microfibrillas y a su vez a las fibras elásticas.
En el cromosoma 15 residen la mayoría de las alteraciones genéticas que se describen en el síndrome de Marfan. Allí es precisamente donde tenemos la codificación de la fibrilina, la cual va a provocar la génesis de la proteína fibrilar.
¿Qué pasa con esta fibrilina?
Hay monómeros de fibrilina que normalmente se polimerizan y forman las microfibrillas que mencioné antes.
Cuando hay una alteración genética lo que se produce es:
- polimerización defectuosa
- pérdida progresiva de microfibrillas y
- déficit funcional del tejido elástico
El aumento de segmentos de fibrilina tiene una acción sobre el núcleo celular que hacer que haya un aumento en la expresión de las metaloproteinasas; es decir, de la destrucción de este tejido fibrilar.
Además hay una activación de citoquinas, haciendo que haya un componente inflamatorio y apoptótico en ese tejido (por ejemplo, en la pared aórtica).
Diagnóstico del Síndrome de Marfan:
Ya sabemos que este síndrome es una enfermedad del tejido conectivo por una alteración genética, generalmente a nivel del cromosoma 15.
No se trata de un síndrome aislado, sino que se trata de una microfibrinopatía.
Dentro de las microfibrinopatías tipo 1 encontramos:
- Síndrome la Marfan
- Síndrome de Marfan neonatal
- Síndrome de Shprintzen-Goldberg
- Hábito de Marfan familiar
- Aracnodatilia familiar
- Ectopia lentis familiar
- Fenotipo MASS (con miopía, prolapso mitral, disección aórtica, alteraciones de la piel y compromiso esquelético)
- Etc.
Todas estas microfibrinopatías van a ser los diagnósticos diferenciales de síndrome de Marfan.
La prevalencia de esta patología en la población general es de 1/3000 a 1/5000. Por lo tanto, podemos decir que en Argentina hay unas 10.000 personas que sufren de este síndrome.
Lamentablemente como en un 75% de los casos se presenta en la forma autosómico dominante pero hay un 25% que son esporádicos, el diagnóstico genético no es suficiente para decir que un paciente tiene síndrome de Marfan.
De modo que hay que reposar en los criterios nosológicos de Ghent, que son:
- Sistema esquelético
- Sistema ocular
- Sistema cardiovascular
- Sistema pulmonar
- Piel
- Duramadre
- Antecedentes familiar
Lo que tienen en común todos estos aparatos es la presencia de tejido conectivo y lo que hay que evaluar es si el mismo está alterado o no.
Decimos que un paciente tiene Síndrome de Marfan cuando hay:
- Criterios mayores en por lo menos dos sistemas con compromiso de otro sistema
- Mutación determinada genéticamente más un criterio mayor más compromiso de otro sistema
- Historia familiar más criterio mayor y compromiso de otro sistema
A nivel ocular la manifestación mayor es la ectopia lentis y también hay menores, que son la miopía, la cornea plana y la hipoplasia del músculo ciliar.
Las manifestaciones a nivel cardiovascular, que son las que nos interesan más a nosotros, son:
Hay también criterios menores:
- pulmonares: neumotórax y bullas apicales
- en piel: estrías atróficas y hernias recurrentes o eventraciones
Otros criterios mayores muy importantes son:
- Ectasia dural lumbosacra
- Familiar de primer grado que independientemente cumple con los criterios diagnósticos
- Mutación en el FBN1 que se sabe causa de Síndrome de Marfan
Con todo esto nosotros podemos hacer el diagnóstico de este síndrome, porque ahora el mismo se constituye en una enfermedad genética con un fenotipo determinado.
Evolución del síndrome de Marfan:
Fundamentalmente a nivel cardiovascular la evolución es la dilatación de la raíz aórtica, que va a llevar a disección, ruptura o insuficiencia aórtica, y consecuentemente a la muerte.
Por eso lo más importante para nosotros es detectar esta dilatación, ver si podemos disminuir la progresión y en último caso operar a los pacientes.
Debemos recordar también que hay otras causas de muerte en los pacientes con síndrome de Marfan.
En un estudio de Yetman publicado hace 3 años se ve que los pacientes con arritmia ventricular tienen una mortalidad súbita mayor, pero probablemente no por patología aórtica sino vinculada a arritmia grave y muerte súbita por dilatación del ventrículo izquierdo.
¿Qué puede aportar la ecocardiografía en un paciente con síndrome de Marfan?
Fundamentalmente detectar la dilatación aórtica.
Pero la ecocardiografía no está sola sino que está junto a la tomografía computada y a la resonancia magnética.
Es importante que quienes hacen ecocardiografía cuenten con algún esquema, como el algoritmo de Roman, de acuerdo a la superficie corporal.
Pero no sólo hay que medir ecocardiográficamente la aorta sino que hay que medir también:
- el anillo,
- el seno a 1 cm
- la aorta ascendente cuando se angosta,
- el cayado y
- la aorta descendente.
La raíz aórtica tiene correlación con la edad y cuando uno ve la progresión en los pacientes con Marfan el lugar que se dilata es a 1 cm por arriba del anillo, a nivel del seno de Valsalva.
La tasa de crecimiento, que es otro de los elementos más importantes no se correlaciona con el tamaño de la raíz inicial. De modo que uno tiene pacientes con crecimiento bastante rápido a pesar de que empezamos con aortas bastante pequeñas. En este sentido el estudio de Mart, donde lo que ellos hicieron es medir a nivel del anillo y del seno de Valsalva observando que esta relación es constante independientemente del BMI.
En los controles esta relación está por debajo de 1.45 y en los pacientes con síndrome de Marfan los valores son superiores.
Un elemento que es fundamental es la tasa de crecimiento, porque va a ser un marcador importante de la evolución del paciente.
Algunos datos que pueden también resultar interesantes es estudiar la biofísica de la aorta y cómo es la velocidad del flujo en estos niveles.
También algunos grupos estudiaron la velocidad de la onda de pulso y vieron que los pacientes con Marfan la tienen incrementada a nivel de los senos de Valsalva.
En concreto, en estos pacientes lo que se observa es:
- rigidez arterial incrementada
- distensibilidad disminuida
- aumento de la velocidad de la onda de pulso
Estos pacientes presentan mayor deformidad de la aorta tanto dilatada como sin dilatación.
También se estudió esto con resonancia magnética y se observó que los pacientes con Marfan tienen una velocidad de flujo superior a la que corresponde por la edad comparado con controles.
Es decir, la ecocardiografía y la resonancia magnética permiten ver:
- el diámetro de la aorta,
- la relación del seno de Valsalva y el anillo aórtico,
- la progresión de la dilatación,
- el grado de insuficiencia aórtica,
- estudiar la biofísica de la aorta (velocidad de la onda de pulso, rigidez y distensibilidad) y
- evaluar el ventrículo izquierdo
Tratamiento del síndrome de Marfan:
Lo clásico son los betabloqueantes y los antagonistas del calcio; y probablemente los IECAs y los bloqueantes del receptor alfa.
En un estudio de Yetman del 2005 se evaluó la utilidad del enalapril versus atenolol y propranolol en la prevención dela dilatación de la aorta.
En el mismo se incluyeron solo 58 pacientes que fueron seguidos por 3 años y lo que se observó con el enalapril fue:
- que la aorta no aumentara,
- una disminución del índice de la rigidez y
- un aumento de la distensibilidad
Es decir, aparentemente el enalapril sería superior a los betabloqueantes en la prevención de la dilatación del seno de Valvalva.
Más recientemente se publicó otro trabajo de Habashi y col., donde se habla de que el losartan mejora la alteración de la aorta, mientras que con placebo se sigue alterando y el propranolol no modifica la misma.
Rol de la cirugía:
Las posibles cirugías para la dilatación de la raíz aórtica son:
- “Graf” compuesto valvulado
- Procedimiento con conservación valvular
- Aneurisma tipo B
- Endoprótesis
Las indicaciones actuales según Milewicz son:
- Raíz aórtica mayor de 5 cm o
- Raíz aórtica menor de 5 cm cuando hay:
- Crecimiento rápido
- Historia familiar de disección prematura
- Insuficientes aórtica superior a leve
Otros grupos proponen:
- Raíz aórtica mayor de 55 mm
- Raíz aórtica menor de 50 mm con historia familiar de disección aórtica, crecimiento rápido o insuficiencia aórtica grave
- Raíz aórtica de 45-50 mm si se planea intervención quirúrgica con conservación de la válvula
- Raíz aórtica de 45 mm en pacientes que deseen un embarazo
Conclusión:
- El síndrome de Marfan es una enfermedad genética.
- Es la expresión fenotípica de una alteración genética que va a terminar alterando el tejido conectivo y fundamentalmente la fibrilina del mismo.
- Clínicamente se puede detectar la dilatación aórtica.
- Se puede intentar detener la progresión de la enfermedad con fármacos y también intervenir a estos pacientes exitosamente.
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