Introducción
La tuberculosis (TBC) ha sido un problema para la humanidad en toda su historia. Ha sido la causa principal de muerte en todo el mundo y todavía lo sigue siendo en países de ingresos medianos y bajos. Las limitaciones de los métodos de prevención, diagnóstico y tratamiento existentes se han puesto de manifiesto por el aumento de la susceptibilidad de las personas infectadas con HIV para desarrollar la enfermedad y por la emergencia de cepas resistentes a los fármacos. En general, la TBC está aumentando en todo el mundo, sobre todo en los países con sistemas de salud de pocos recursos como en África subsahariana. El problema es aplicar los adelantos a las poblaciones de mayor riesgo.
Epidemiología
Los últimos informes sobre la epidemia mundial de TBC datan de 2004, cuando había 8,900 millones de casos nuevos y 1,700 millones de muertes. La incidencia anual en todo el mundo continúa en aumento en África debido a la epidemia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), mientras que está estable o en disminución en otras regiones. El riesgo de TBC aumenta enseguida luego de la seroconversión VIH, duplicándose en el primer año. La incidencia anual de TBC es aproximadamente 10% en los infectados con el VIH provenientes de comunidades de alta carga, tanto en países industrializados como en vías de desarrollo (7,6/100 personas por año en drogadictos intravenosos en EE. UU. con pruebas de tuberculina positivas y 10,4/100 personas año en Sudáfrica en personas con estado de prueba de tuberculina desconocido). El riesgo aumenta más en los casos de inmunosupresión grave. En Sudáfrica, los pacientes con infección clínicamente avanzada VIH la incidencia anual llega al 30%. La infección con VIH predispone a la reactivación de la TBC latente; en esto se basa la provisión del tratamiento preventivo en individuos infectados con VIH en riesgo. En aquel país, la infección VIH también está muy asociada con la transmisión de la TBC entre adultos. Las tasas elevadas de transmisión de la TBC explican la gran cantidad de niños infectados, lo cual no es un problema menor, debido a la progresión rápida de la enfermedad y las dificultades diagnósticas en este grupo.
La TBC multirresistente (TBC-MR) se define como la resistencia a la rifampicina y la isoniazida, con o sin resistencia a otros fármacos y se calcula una incidencia del 4% en todo el mundo. Más del 40% de estos pacientes han sido tratados previamente por TBC. El tratamiento de la TBC-MR es prolongado, menos efectivo, costoso y mal tolerado. Europa del Este tiene la prevalencia más elevada de TBC-MR (10 a 40% de pacientes nuevos y previamente tratados, respectivamente).
Por extensión, la TBC extremadamente farmacorresistente (TBC-EFR) es, por definición, resistente a la rifampicina y la isoniazida, y además a cualquier quinolona y al menos a un agente inyectable de segunda línea (capreomicina, amikacina, kanamicina).
En un brote de TBC en pacientes infectados con VIH, la TBC-EFR constituyó el 24% de todos los individuos con TBC-MR. Este nivel de resistencia hace a la TBC intratable, y 52 de 53 pacientes con TBC murieron luego de una media de solo 16 días. En este estudio, la cepa de Mycobacterium tuberculosis del 85% de los pacientes con TBC-EFR tenía las mismas características genéticas, indicando una transmisión reciente mientras que el 67% había estado internado en los 2 años previos, aumentando así la posibilidad de la transmisión hospitalaria. Este brote pone de relieve la necesidad de nuevos fármacos antimicobacterianos, y mayor vigilancia y precaución en los hospitales cuando se atiende a pacientes con sospecha de TBC-MR. En ausencia de prácticas satisfactores para asegurar el cumplimiento de la medicación, la resistencia a los fármacos continuará apareciendo.
Interacción entre el patógeno y el huésped
Existe una interacción compleja entre el huésped y el patógeno que puede durar décadas. Una paradoja de la TBC es que el patógeno reside y se multiplica dentro de los macrófagos. La disponibilidad de secuencias genómicas de la micobacteria, la capacidad para destruir y reintroducir sus genes y el advenimiento de nuevas tecnologías han reubicado a M. tuberculosis a la cabeza de los genomas bacterianos. Un mecanismo por el cual M. tuberculosis ha evolucionado es la pérdida o la duplicación de los segmentos del genoma. Los aislados clínicos de este organismo tienen hasta el 5,5% de sus genes eliminados. M. leprae manifiesta dicha reducción evolutiva aún más marcadamente, menos del 50% de sus genes son funcionales. Algunas eliminaciones genéticas de M. tuberculosis parecen haber sucedido solo una vez y por lo tanto constituyen marcadores filogenéticos útiles. Esta información, junto con la secuencia de M. Boris, ha permitido a los autores explorar la relación entre M. tuberculosis y la historia de la humanidad.
El origen de la TBC en los seres humanos se ubica en la domesticación del ganado, indicando que M. bovis fue el progenitor de M. tuberculosis. Sin embargo, ambas bacterias comparten un ancestro común, y por lo tanto M. Boris no fue el que dio lugar a M. tuberculosis. Por otra parte, el análisis de la eliminación de secuencias únicas realizado en 875 cepas de 80 países ha indicado que M. tuberculosis surgió y migró junto con los seres humanos desde África. Es de destacar que existe evidencia de que 6 linajes específicos de M. tuberculosis se han adaptado a poblaciones específicas. Por lo tanto, por ejemplo, el linaje del este África-Asia aparece más comúnmente en individuos de origen indio, aún cuando hayan emigrado a Reino Unido o EE. UU..
Un linaje de TBC que parece apartarse de la tendencia es el linaje del este asiático, el cual es más comúnmente conocido como la familia W/Beijing de cepas; se encuentra en todo el mundo y posiblemente está aumentando en frecuencia. Las cepas W/Beijing predominan en el sudeste asiático, pero están ampliamente distribuidas en el subcontinente indio y en Sudáfrica. También se han visto asociadas con varios brotes de TBC sensible a los fármacos y TBC-MR, tanto en EE. UU. como en Europa. Se cree que estas cepas son hipermutables, como consecuencia de mutaciones de genes reparadores del ADN de la familia mut (metilmalonil coenzima A mutasa), aunque esta observación no es por todos aceptada. Por otra parte, se ha comprobado que las cepas W/Beijing son más virulentas que otras cepas, tanto en seres humanos como en animales. Un mecanismo que explicaría su mayor virulencia es la producción de un glucolípido fenólico inmunosupresor en presencia del gen policetida sintasa 15/1 (pks 15/1), característico de las cepas W/Beijing. En otro linaje (este África-India) la eliminación que caracteriza el linaje ha sido asociada con un fenotipo de desestabilización inmunológica que aumenta potencialmente la capacidad de esta cepa de persistir y causar brotes en la población.
Varios componentes de la pared celular micobacteriana tienen actividad inmumoduladora, incluyendo los glucolípidos fenólicos, las fosfatidilinositol manosidas, el lipoarabinomanan y las lipoproteínas. Estas moléculas son reconocidas por los receptores símil Toll (RST) y otros receptores innatos de los macrófagos y células dendríticas, y desencadenan tanto las respuestas protectoras como las patógenas. La combinación de RST2 y RST1 reconoce las fosfatidilinositol manosidas y la lipoproteína 19-kDa en la pared celular. En combinación con RST2, el RST9 también contribuye a la mejor resistencia del huésped. El papel de RST4 en la TBC es dudoso. Tampoco está claro cuál es el papel del óxido nítrico, tanto en ratones como en seres humanos. RST2 y RST1 activan la vitamina D, la que en ese estado posee efectos inmunológicos pleiotrópicos, incluyendo la inducción de péptidos antimicrobianos como la catelicidina LL-37. En personas que migraron a Reino Unido, la deficiencia de vitamina D se asocia a la TBC, lo que daría cierto valor a la prevención de la TBC con suplemento de vitamina D.
El ratón posee 23 genes que codifican el guanosin trifosfato, el cual se subdivide en 5 familias (Irga, Irgb, Irgc, Irgd, e Irgm). En los seres humanos solo existen 2 homólogos, IRGC e IRGM. Un informe indica que este último se asocia con la autofagia, considerado un mecanismo homeostático celular dondequiera que los remanentes citoplasmáticos y bacterianos se ponen en contacto con el retículo endoplasmático, con la consiguiente muerte de la micobacteria intracelular. Otras vías nuevas reguladoras y efectoras de las defensas del huésped contra la micobacteria son: la recaptación de los macrófagos apoptóticos por las células dendríticas, permitiendo que las células T reconozcan con eficacia los antígenos de la TBC presentes en los macrófagos que se hallan en la superficie de las células dendríticas y, la recaptación de los neutrófilos apoptóticos por los macrófagos, luego de los cual, se liberan potentes péptidos antimicorbianos de los neutrófilos en las vacuolas de los macrófagos que contienen la micobacteria. Por lo tanto, un modo de tratar a este intruso no deseado parece ser la acción de células que fagocitan a otras células o a ellas mismas.
Los mecanismos potentes de defensa requieren procesos de inducción y regulación. La identificación de las citocinas esenciales para la regulación inmunológica protectora proviene del análisis de las mutaciones raras que confieren susceptibilidad a la micobacteria, y casualmente, de la vigilancia poscomercialización de las terapias biológicas destinadas a las enfermedades autoinmunes. En una serie de estudios realizados en la década de 1990 se comprobó que las mutaciones de la interleucina-12 y del interferón γ intervinieron en las infecciones micobacterianas típicas.
Existe un componente moderadamente genético en la susceptibilidad a la TBC, como se ha comprobado en diversos estudios. El control inmunológico de la TBC también ha sido puesto en evidencia por la asociación entre las terapias biológicas que neutralizan el factor de necrosis tumoral y la reactivación rápida de la TBC, lo que confirma el papel de ese factor como protector de la formación de granulomas. Menos certeza hay sobre los factores que intervienen en la regulación hacia debajo de la respuesta inmunológica, la cual no solo es necesaria para restringir las modificaciones inmunopatológicas, sino que podría ser aprovechada por el patógeno para alterar la respuesta del sistema inmunitario.
La pregunta que se hacen los autores es: “¿Cómo puede sobrevivir el M. tuberculosis tanto tiempo en este bombardeo inmunológico? A pesar de arribar a algunas conclusiones diferentes, dos estudios en animales (Sassetti y Rubin; Stewart y col.) coinciden en comprobar que, primero, las proteínas asociadas a la membrana son importantes, en especial el operon mce (entrada a la célula micobacteriana) el cual tiene relación con la virulencia. Segundo, los transportadores de moléculas pequeñas, como iones, aminoácidos y disacáridos, son importantes para la replicación bacteriana al principio de la infección. Por lo tanto, el crecimiento aeróbico rápido inicial de la micobacteria parece depender de los carbohidratos. Con la evolución de la infección y durante la latencia, los bacilos pueden comenzar a utilizar lípidos como fuente de energía. Ambos estudios también comprobaron que el kefB (un canal de eflujo de K) protege a los bacilos contra los efectos tóxicos electrófilos por disminución del pH intracelular. Estos estudios arrojan cierta luz sobre nuevos objetivos terapéuticos.
Diagnóstico
El diagnóstico de TBC continúa basado en la detección del bacilo en el examen microscópico y en el cultivo. En la meningitis tuberculosa, en la que el diagnóstico baciloscópico convencional es poco productivo, un estudio realizado hace más de 50 años mostró que puede mejorarse un 50% si antes de hacer la baciloscopia se centrifugan 5-10 mL de líquido cefalorraquídeo. Esta técnica sencilla es bastante utilizada. La microscopia fluorescente es más rápida y sensible que los métodos convencionales con carbolfucsina pero no es sensible o no está ampliamente disponible en lugares de recursos limitados. El cultivo del líquido con sistemas automatizados insume menos tiempo y trabajo que el requerido para el cultivo positivo pero es una técnica costosa. Los autores esperan contar con nuevas pruebas diagnósticas, más rápidas y económicas, con mayor sensibilidad que el examen baciloscópico. In-house
Se han hecho muchos avances en el diagnóstico de la infección latente y el diagnóstico rápido de la TBC-MR. Muchos estudios han evaluado las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos para el diagnóstico de TBC pero la falta de reproducibilidad hace difícil evaluar esas pruebas. Sin embargo, existen varias en el comercio, de gran especificidad. La sensibilidad es elevada en el esputo con tinción positiva, donde las pruebas solo sirven para confirmar que el bacilo ácido alcohol resistente hallado es M. tuberculosis. Sin embargo, su sensibilidad en el esputo con tinción negativa o en muestras extrapulmonares es moderada. Sin embargo, un estudio vietnamita informó que el examen baciloscópico con la técnica del estudio antes citada tuvo la misma sensibilidad que la prueba de amplificación de ácidos nucleicos en el líquido cefalorraquídeo. Por lo tanto, el papel de la prueba de amplificación del ácido nucleico en esputos con tinción negativa o muestras extrapulmonares es limitado por su sensibilidad moderada, así que se necesita el resultado del cultivo. Por otra parte, el costo de esta última prueba es demasiado elevado para ser utilizado sistemáticamente en los países en desarrollo.
El bacilo de Calmette-Guérin (atenuado) contiene dos proteínas altamente antigénicas, muy particulares del complejo M. tuberculosis, y su capacidad para estimular las células T es la base de los nuevos análisis para evaluar la presencia de infección tuberculosa, mediante la detección de la liberación de interferón γ por las células T en respuesta a esos antígenos in vitro. Las limitaciones de la prueba de la tuberculina son bien conocidas, con resultados positivos falsos. Aunque la prueba no puede diferenciar la infección activa de la latente, en algunas circunstancias clinicas (por ej., en niños o cuando se analizan células del líquido pleural), el hecho de saber que existe una infección por M. tuberculosis puede ayudar al diagnóstico de la enfermedad activa. Este conocimiento ha permitido desarrollar y comercializar el análisis T-SPOT:TB para el diagnóstico de infección TBC (N. del T: es una variante simplificada de la técnica de análisis inmunoenzimático (ELISPOT) para la detección in vitro de linfocitos T productores de interferón gamma, en respuesta a la estimulación por antígenos de M. tuberculosis.). Se comercializan otras dos pruebas basadas en el mismo principio: QuantiFERON TB Gold (QFG) y QuantiFERON TB Gold en tubo (QFGIT, ambos de Cellestis, Carnegie, Australia). Estas pruebas también podrían servir para identificar a las personas infectadas por el VIH en riesgo de desarrollar TBC activa.
La prueba QFGIT tiene la ventaja de la incubación en tubo de la sangre entera sin necesidad de un incubador de CO2, pero las investigaciones todavía son escasas para llegar a alguna conclusión. Se requiere más evaluación acerca de su aplicación en poblaciones de incidencia elevada, infectados con VIH y niños y, su seguridad para predecir el riesgo de TBC comparada con la tuberculina. Si esto es así, dicen los autores, estas pruebas permitirían una prescripción mas segura del tratamiento preventivo.
El diagnóstico de resistencia farmacológica por los métodos convencionales insume 6 a 8 semanas o aún más si se hace en medio sólido. Sin embargo, el examen microscópico del crecimiento en cubetas con líquido de cultivo, con el agregado o no de fármacos, permite la detección rápida de la resistencia al fármaco en 10 días. Esta técnica podría aplicarse en lugares de escasos recursos pero es muy laboriosa.
La resistencia a la rifampicina es casi invariablemente un marcador de multirresistencia y existen varias técnicas para demostrarla. La detección rápida de esta resistencia se hace mediante métodos moleculares, los cuales son sensibles y específicos en los aislados de cultivos positivos. Aunque la sensibilidad es menor en las muestras clinicas, las pruebas moleculares se usan para la detección precoz de la TBC-MR, y permite iniciar cuanto antes el tratamiento.
Los análisis por bacteriófagos, en los cuales la recaptación de los bacteriófagos en las micobacterias se usa como índice del crecimiento micobacteriano, tienen características de interpretación similares pero su especificidad es variable.
Cuando la TBC y el VIH están asociados, la TBC suele cursar con tinción de esputo negativa. Los lugares de escasos recursos tienen poco acceso al cultivo micobacteriano y casi no cuentan con las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos. Por lo tanto, en los países en desarrollo es común recurrir al diagnóstico clínico con el complemento de la radiología. La OMS ha redactado guías para el diagnóstico de la TBC con tinción negativa y extrapulmonar, en poblaciones con prevalencia elevada de VIH. Por otra parte, los estándares internacionales para la atención de la TBC son de reciente aparición. En estudios africanos se ha desarrollado la definición de casos de TBC pulmonar con esputo negativo con resultados diversos. Se hicieron buenas definiciones de casos, ampliadas, incluyendo la TBC extrapulmonar, basadas en los valores predictivos positivos de alrededor del 90% para la mayoría de las definiciones de casos en una población infectada con el VIH. Sin embargo, las definiciones de casos clínicos nunca pueden ser completamente seguras; por lo tanto, deben acompañarse de evaluaciones objetivas de respuesta al tratamiento. Los pacientes que no responden al tratamiento deben ser sometidos a más exámenes complementarios.
Tratamiento
Durante décadas se han utilizado tratamientos cortos. La combinación más efectiva y frecuentemente recomendada es la de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol durante 2 meses, seguida de isoniazida y rifampicina durante 4 meses. Este régimen es muy efectivo para el tratamiento de los pacientes con TBC, incluyendo a los infectados con el VIH. La recomendación internacional para el control de la TBC es el tratamiento corto observado directamente (TCOD). Este tratamiento se basa en cinco puntos: voluntad política, detección de casos, tratamiento observado estandarizado, entrega de fármacos efectivos y, monitoreo y evaluación. La intervención se basa en alcanzar el máximo beneficio de los métodos existentes para el diagnóstico y el tratamiento y, en los países en desarrollo es una intervención con una relación costo efectividad elevada. La versión ampliada de la estrategia, es decir el TCOD plus, se usa para el tratamiento de la TBC resistente. Pero, todavía falta hallar la política ideal para el tratamiento de la TBC-MR.
Aunque en muchas partes del mundo el TCOD ha contribuido al descenso de la incidencia de TBC, todavía debe ser perferccionado mediante un abordaje combinado, con nuevos diagnósticos, nuevo fármacos, nuevas vacunas y la reducción de la incidencia de VIH. Bajo condiciones programadas, el índice de tratamiento completo es variable, en parte debido a que muchos pacientes suspenden la medicación cuando sus síntomas mejoran. El tratamiento incompleto se asocia con un estado infeccioso crónico, recaídas y resistencia a los fármacos. Con cada dosis supervisada por el clínico o un trabajador sanitario, el TCOD tiene por objeto el cumplimiento del tratamiento completo.
La rifapentina es una rifamicina de acción prolongada que puede ser administrada en una sola dosis semanal, durante la fase de continuación. Por desgracia, en individuos infectados con VIH y en los que tienen la enfermedad diseminada ha surgido la resistencia adquirida a la rifamicina. Se están realizando estudios para mejorar los resultados con dosis mayores de rifapentina y con fármacos combinados de larga acción
Dos estudios farmacocinéticos africanos informaron que una gran proporción de pacientes con TBC pulmonar tratados con dosis estándar de rifampicina tenía bajas concentraciones en sangre. Dosos más elevadas de rifampicina se asocian con mejores resultados. Se requieren más datos para recomendar un cambio en la práctica y el uso de dosis más elevadas en las investigaciones futuras.
Se necesitan fármacos antituberculosos nuevos para mejorar el tratamiento de los pacientes con TBC-MR, y acortar la duración del tratamiento. Existen algunos compuestos antimicobacterianos nuevos y algunos ya están a la venta, aunque los autores consideran que hasta 2010 no se podrá contar con un compuesto más ventajoso.
Entre los antimicrobianos aprobados, algunas fluoroquinolonas más nuevas, como la moxifloxacina y la gatifloxacina, han demostrado una buena actividad in vitro contra M. tuberculosis. La sustitución de la isoniazida por la moxifloxacina reduce el tiempo de depuración del bacilo y de curación en el modelo de ratón tuberculoso. Por otra parte, en un mismo modelo animal el tratamiento intermitente con rifapentina, moxifloxacina y pirazinamida es más potente que con rifampicina, isoniazida y pirazinamida. La moxifloxacina reduce el tiempo de conversión del cultivo de esputo comparada con el etambutol, cuando es agregada al tratamiento convencional. La conversión más temprana del cultivo de esputo podría acortar la duración del tratamiento, pero falta la confirmación con estudios clínicos. La resistencia a las fluoroquinolonas puede aparecer enseguida, especialmente si son utilizadas en monoterapia para las infecciones de las vías aéreas inferiores antes de haber diagnosticado la TBC.
El nitroimidazopiran PA-824 y la diarilquinolina R207910 son antimicobacterianos nuevos con mecanismos de acción novedosos y tienen actividad contra los aislados resistentes a otros fármacos.
La TBC se caracteriza por cambios inmunopatológicos; en realidad, se necesita una respuesta inmunológica competente para que se produzca una caverna pulmonar, la cual aparece en la TBC del adulto pero es raro observarla en la infección por VIH avanzada. El tratamiento puede verse complicado por el deterioro paradójico, el cual ha despertado interés debido a su frecuencia y gravedad en los pacientes infectos con VIH y tratados con antirretrovirales. Aunque el tratamiento adyuvante con corticosteroides predispone a la TBC, también se utiliza para disminuir la inflamación tuberculosa y las reacciones paradójicas. Sin embargo, la evidencia existente solo está referida a la meningitis tuberculosa y la pericarditis. No hay evidencia clara sobre su eficacia en el derrame pleural tuberculoso.
En los pacientes infectados con VIH, los esteroides son efectivos en la meningitis tuberculosa, aunque el pronóstico es mucho más grave. Los esteroides usados para la TBC pleural se han asociado con mayor incidencia de sarcoma de Kaposi. También se ha observado que administrados en pacientes con TBC pulmonar y VIH se asocian con un aumento de la carga viral del VIH.
Teniendo en cuenta la aparición de la TBC-EFR, los investigadores dudan si la respuesta inmunológica a la TBC puede ser modificada o aumentada para ayudar a la depuración del bacilo. Además de los posibles efectos antibacterianos de la vitamina D mencionados antes, se están haciendo estudios clínicos preliminares sobre el interferón γ inhalado en pacientes con TBC-MR. El agente inmunomodulador más probado es la inmunización con M. vaccae muerto. Pero aún no se ha arribado a conclusiones definitivas.
Tratamiento de la infección tuberculosa latente
El tratamiento preventivo reduce la incidencia de TBC en individuos VIH positivos y negativos y es tenido muy en cuenta para el control de la TBC en Europa y Norteamérica, donde también se presta mucha atención a los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor. El problema es el que surge cuando se desea implementar el tratamiento preventivo en países de bajos recursos. Sin considerar las deficiencias teóricas y operativas del test de tuberculina, el beneficio más importante se obtiene en pacientes en quienes esa prueba es positiva. El régimen mejor estudiado es el de 6-12 meses de isoniazida pero, a pesar del tratamiento preventivo, puede aparecer resistencia a la isoniazida, sobre todo cuando se administra a pacientes con TBC subclínica o no diagnosticada.
Es muy importante tener en cuenta la hepatotoxicidad de los fármacos antituberculosos en el tratamiento de la infección latente porque aumenta la relación riesgo-beneficio. Los trabajos con rifampicina y pirazinamida en infectados VIH concluyeron que tales agentes fueron tolerados y tan efectivos como la isoniazida. Sin embargo, el mismo tratamiento provocó 5 a 10 veces más hepatotoxicidad en personas no infectados con VIH que la isoniazida. En las personas VIH negativas, el tratamiento preventivo con rifampicina y pirazinamida provoca más hepatotoxicidad que el tratamiento de la TBC con rifampicina, pirazinamida e isoniazida. Este hallazgo muestra que los datos obtenidos en los trabajos clínicos no pueden ser extrapolados a otras poblaciones diferentes.
Vacunación
Un metaanálisis sobre la vacunación con BCG no ha sido totalmente uniforme en sus conclusiones pero existe consenso en cuanto a que la BCG imparte cierta protección, especialmente contra la TBC infantil. La duración de la protección parece ser variable y no parece reducir la transmisión de la TBC.
La BCG confiere cierta protección contra la TBC en los modelos animales. Durante los últimos 10 años se han desarrollado nuevas vacunas con una eficacia igual o mayor que la BCG en animales. Algunas ya están en etapas de estudio más avanzadas; un objetivo es determinar si esas vacunas nuevas provocan más inmunidad que la BCG. La vacunación después de la infección podría reducir la reactivación y es considerada una posibilidad. Pero, los autores advierten que existen verdaderos obstáculos en la investigación sobre la vacunación antituberculosa.
Control de la tuberculosis asociada al VIH
Mientras se esperan nuevos fármacos y vacunas, está vigente la necesidad de controlar una catástrofe tuberculosa: la epidemia de VIH en África subsahariana. Los modos de enfrentar esta epidemia son limitados, y la escasa infraestructura sanitaria atenta contra su implementación. El tratamiento antirretroviral reduce la incidencia de TBC pero el riesgo de desarrollar TBC es todavía muy superior que en los individuos VIH negativos. Por otra parte, la ganancia neta de esperanza de vida suma más años en los cuales el paciente puede contraer la TBC. Un modelo reciente ha demostrado que el tratamiento antirretroviral y el tratamiento de la infección tuberculosa latente han tenido pocos efectos sobre la incidencia de TBC. La única estrategia preventiva que afectó la incidencia de TBC en forma notoria fue la reducción de la incidencia de VIH. Las intervenciones más efectivas fueron la detección y la curación de la TBC activa. Otras intervenciones que podrían disminuir la incidencia son el tratamiento preventivo secundario y el tratamiento preventivo combinado con la terapia antirretroviral. En los lugares donde la TBC epidémica está relacionada con el VIH, el acceso al cultivo o la prueba de amplificación de ácidos nucleicos podría, en un modelo matemático, reducir muchísimo la prevalencia y la mortalidad de la TBC, con una reducción más atenuada de la incidencia de TBC. Es lógico pensar en un abordaje combinado que incluya todas las intervenciones disponibles debido a la magnitud de la epidemia, pero los recursos deben estar dirigidos hacia aquellas intervenciones con mayor efecto. La coadministración de antirretrovirales y antituberculosos no es sencilla por tres razones: las interacciones medicamentosas entre los antirretrovirales y la rifamicina; la toxicidad compartida y, la reconstitución inmunológica del síndrome inflamatorio. Se sabe que los pacientes que recibieron tratamiento antirretroviral y antituberculoso tienen mayor riesgo de reacciones adversas, pero los estudios son retrospectivos y no permiten sacar conclusiones sobre el riesgo proveniente de la infección VIH, el tratamiento antirretroviral u otras medicaciones concomitantes.
Como alternativa, se puede reemplazar la rifampicina por la rifabutina, un inductor débil del citocromo P450, pero la rifabutina no está disponible en los países en desarrollo. Los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos son menos afectados por la rifampicina, pudiendo coadministrarse con rifampicina, especialmente el efavirenz. Otro inhibidor similar es la nevirapina, muy usado en los países en desarrollo, pero su asociación con la rifampicina ha sido poco estudiada.
Luego de comenzar el tratamiento antirretroviral, los pacientes con TBC suelen desarrollar el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica, caracterizado por la inmunidad patológica a la TBC. La TBC que mejoró durante el tratamiento puede empeorar y la TBC no aparente puede desenmascararse. El diagnóstico es difícil debido a que en los pacientes tuberculosos este síndrome se manifiesta de diversas formas. El diagnóstico diferencial incluye la TBC de mala evolución por mal cumplimiento del tratamiento o resistencia a los fármacos, otras enfermedades oportunistas e hipersensibilidad a los fármacos. Poco se sabe sobre la causa o el manejo de este síndrome en pacientes con TBC, sin embargo, en un informe preliminar, se ha asociado con una gran expansión de células T productoras de interferón g. Los corticosteroides lo mejoran pero no carecen de riesgos en los infectados con VIH. En los pacientes tuberculosos, es más frecuente entre quienes tienen una depleción importante de las células T CD4+ al comenzar el tratamiento antirretroviral, y cuando el intervalo entre el comienzo del tratamiento antituberculosos y el antirretroviral es corto (<2 meses)
Algunos recomiendan diferir el tratamiento antirretroviral hasta haber completado la fase intensiva del tratamiento antituberculoso. Sin embargo, en pacientes con enfermedad por VIH avanzada existe el riesgo de mayor morbilidad y mortalidad.
Conclusiones
La TBC, especialmente cuando se asocia con el VIH, sigue siendo un problema enorme. El aumento de la resistencia farmacológica amenaza los avances realizados en el tratamiento combinado con múltiples fármacos implementando el tratamiento corto con observación directa. Sin embargo, la investigación básica y aplicada es más intensa que nunca, y existen claros progresos hacia mejores medidas preventivas, pruebas diagnósticas y opciones terapéuticas. Es muy importante una mayor voluntad política dentro de la comunidad sanitaria internacional para combatir esta enfermedad, pues el plan de control global requiere del esfuerzo masivo y de muchos recursos para disminuir la incidencia en todas las regiones del mundo.
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