Varicela y Herpes Zoster en niños infectados por HIV

El virus varicela-zoster (VZV) causa varicela en niños sanos e inmunosuprimidos. Luego de la primoinfección, permanece latente en las raíces ganglionares dorsales y puede reactivarse causando herpes zoster (HZ) en inmunocomprometidos, con una tasa 7 a 20 veces mayor en niños con HIV que en no infectados. El efecto de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART) en la incidencia y curso del HZ permanece poco claro. Un estudio multicéntrico encontró que la introducción del HAART provocó un descenso mayor del 50% en la incidencia de HZ. Sin embargo, otros estudios sugieren que el HZ podría ser una enfermedad de reconstitución inmune resultante de la respuesta inmune hiperactiva que ocurre al inicio del tratamiento antirretroviral en inmunosuprimidos severos.

En 1999, el Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización extendieron las recomendaciones de vacunación para VZV a niños con HIV asintomáticos o con inmunosupresión leve. Al momento, la magnitud de la reducción de la enfermedad por VZV en estos niños es desconocida, como así también el efecto protector de la vacuna.

Los estudios que evaluaron los factores de riesgo asociados con HZ han encontrado resultados conflictivos. Aunque la mayoría encontró que un recuento bajo de células CD4 está asociado con un riesgo mayor de HZ, un estudio reciente en pacientes adultos con HIV indicó que esta situación podría ocurrir con un nivel intermedio de células CD4. Esta observación no ha sido confirmada en niños. La relación entre carga viral de HIV y HZ es todavía poco clara.

El objetivo primario de este estudio fue determinar el cambio en la incidencia de HZ en niños y adolescentes  con HIV adquirido en forma perinatal durante 3 períodos de tiempo, elegidos en base a la introducción del HAART en 1996 y de la vacuna contra VZV en 1999. Los objetivos secundarios incluyeron la determinación de los factores de riesgo para episodios iniciales de HZ y la evaluación del impacto de la vacunación rutinaria para VZV en niños con HIV.

Pacientes y métodos

Diseño del estudio 

Se realizó un estudio retrospectivo con una cohorte del Servicio de HIV del Hospital de Niños de Philadelphia. El mismo provee cuidados primarios y especiales para lactantes, niños y adolescentes infectados con HIV en forma perinatal. Se utilizó la base de datos de las historias clínicas de todos los pacientes ingresados a partir de 1990.

Selección de los participantes

Fueron elegibles para el estudio los pacientes con ≥ 2 consultas ambulatorias en un año calendario entre el 1º de setiembre de 1989 y el 1º de setiembre de 2006. Fueron excluidos los pacientes con infección por HIV adquirida por contacto sexual o transfusión sanguínea.

Definiciones del estudio

Se definió primoinfección por VZV (varicela) como el episodio de lesiones vesiculosas en múltiples dermatomas diagnosticado por un médico. El HZ fue definido como rash vesicular unilateral localizado en un dermatoma sin otra causa identificable. El HAART fue definido como consumo de ≥ 3 agentes antirretrovirales de ≥ 2 clases. El uso de regímenes de monodrogas o esquemas dobles se registró y analizó como una categoría separada del HAART.

Las complicaciones relacionadas con la varicela (dentro de los 30 días de aparición de la enfermedad) incluyeron: diseminación (neumonía, encefalitis), compromiso oftalmológico o neurológico, infección bacteriana secundaria o recrudescencia del rash vesicular.

Recolección de datos y análisis

Para cada episodio clínico (primoinfección, HZ, HZ recurrente, vacunación y periodo crítico) se recolectaron datos demográficos, títulos de Inmunoglobulina G anti VZV (IgG antiVZV),  tratamiento antirretroviral y duración, recuento y porcentaje de CD4, niveles de ARN viral en plasma, clasificación clínica del CDC de la enfermedad y uso de inmunoglobulina intravenosa (IgIV) o terapia con inmunoglobulina específica para VZV (IgVZV).
Las tasas de incidencia fueron calculadas para 3 periodos de tiempo: 1989-1996, 1997-1999 y 2000-2006. De los 71 casos de primoinfección por VZV y 29 casos de HZ, 21 (29,6%) y 5 (17%) respectivamente, ocurrieron antes de iniciar el seguimiento en el lugar del estudio, por lo tanto no se incluyeron en los cálculos de incidencia.

Se evaluó el desarrollo de HZ en el grupo de pacientes con varicela previa documentada, y los datos clínicos y de laboratorio de aquellos con primoinfección por VZV. Se recolectaron también los datos de los pacientes al momento de su muerte o bien del día de cierre del estudio. Los detalles clínicos de la primoinfección por VZV de 8 (27%) de los 29 pacientes con HZ de la cohorte eran desconocidos, por lo tanto los mismos fueron excluidos.
Se estimó además el periodo de supervivencia libre de HZ, analizando datos del 1ª episodio de HZ, muerte o última visita médica. Este periodo se comparó entre los subgrupos de pacientes sobre la base de la presencia o ausencia del HAART.

Resultados

Características de la población en estudio

De los 260 pacientes con ≥ 2 visitas ambulatorias en un año calendario, 4 fueron excluidos por adquirir HIV por vía sanguínea o contacto sexual. Los pacientes restantes (99%) seguidos durante 1761 personas/año fueron incluidos en el análisis. El 17,7% (63 pacientes) murieron durante el periodo de estudio.

Datos de incidencia

La incidencia de primoinfección por VZV fue de 40,9 por 1000 personas/año y el 4% presentó recrudescencia de la enfermedad dentro del mes de iniciado el cuadro. Recibieron ≥ 1 dosis de vacuna contra VZV 57 pacientes, los cuales fueron seguidos por 224 personas/año. La media de seguimiento por persona luego de la vacunación fue de 3.1 años. La incidencia de varicela en pacientes vacunados fue de 22.3 por 1000 personas/año. Cinco pacientes desarrollaron enfermedad por VZV luego de la vacunación; uno de estos casos fue severo y resultó en hospitalización prolongada. A excepción de un paciente que desarrolló un rash vesicular un mes luego de la inmunización, no hubo eventos adversos en los vacunados.

Se desarrolló HZ en 21 (29,6%) de los 71 pacientes con primoinfección por VZV documentada. Los pacientes con varicela fueron seguidos por un promedio de 7,3 años. La incidencia acumulativa de HZ fue de 17,4 por 1000 personas/año. No hubo diferencias significativas en las tasas de incidencia al comparar los periodos 1989-1996 y 1997-1999. Sin embargo, hubo un 80% de descenso en la incidencia de HZ entre 1989-1999 y 2000-2006. Entre el subgrupo de pacientes vacunados, al incidencia de HZ fue de 4,5 por 1000 personas/año, debido a que un paciente desarrolló un episodio de HZ 3,8 años luego de recibir la vacuna. De los pacientes con un episodio inicial documentado de HZ, el 50% tuvo ≥ 1 recurrencia.

Características clínicas

El tiempo medio entre primoinfección por VZV y HZ fue de 32 meses, y entre el primer episodio de HZ y su recurrencia de 34.8 meses. El 68% de los pacientes con varicela y el 70%  con HZ requirieron hospitalización. Hubo complicaciones en el 15% de los pacientes con HZ, principalmente celulitis. Al momento de la primoinfección por VZV, la clasificación del CDC para la enfermedad por HIV fue: 8,5% clase N, 14,3% A, 22,8% B, 35,7% C y 18,6% clase desconocida. La clasificación del CDC en los pacientes inmunizados fue distinta: 31% clase N, 11% A, 20% B y 25% C. De los pacientes vacunados, el 13% recibió la vacuna previo a su diagnóstico de HIV, y además sus datos clínicos e inmunológicos no estaban disponibles.

Datos del tratamiento