Avances en la cirugía del cáncer esofágico en Japón

Introducción

El cáncer esofágico es altamente agresivo y hasta recientemente estaba casi siempre asociado con un pronóstico deprimente [1,2]. La resección esofágica sigue siendo el gold standard del tratamiento, brindando la posibilidad óptima para la curación [3]. En el pasado, sin embargo, este procedimiento fue extremadamente invasivo y asociado con altas tasas de morbilidad y mortalidad [1,4]. El tratamiento y el manejo perioperatorio han evolucionado en los años recientes, con avances dramáticos en técnicas de diagnóstico, la implementación de la esofagectomía radical con linfadenectomía extensa y el desarrollo de la quimio-radioterapia combinada [5,6]. Consecuentemente, han sido reportadas tasas de sobrevida a 5 años de más del 40%, con remarcables mejorías en la mortalidad y morbilidad [7-10].

En los países occidentales, existe una prevalencia en aumento del adenocarcinoma del esófago con un cambio en la predominancia hacia el esófago inferior o la unión gastroesofágica [3,5,11]. Contrariamente, en Japón, la incidencia del carcinoma de células escamosas es aún tan alta como el 93%, y el 53% de todos los carcinomas esofágicos se localizan en el esófago medio-torácico [12]. El pronóstico de los pacientes con carcinoma de células escamosas del esófago ha sido reportado como peor que el del adenocarcinoma [5,11]. Adicionalmente, los carcinomas del esófago superior o medio-torácico son más difíciles de operar que los carcinomas el esófago torácico inferior [5].

Para evaluar los avances en el tratamiento operatorio, es importante analizar los resultados clínicos de casos consecutivos en una única institución con una base de datos confiable. En el Department of Surgery and Science (Department of surgery II) of Kyushu Univsersity,  los autores han establecido una base de datos de pacientes tratados por cáncer esofágico desde 1966, con datos clínico-patológicos y de seguimiento alejado detallados, Por lo tanto, se revisaron los resultados de los tratamientos quirúrgicos en 1.000 pacientes japoneses consecutivos con cáncer esofágico, tratados en una única institución en las últimas 2 décadas, enfocándose en la mortalidad y morbilidad, así como en el pronóstico. Los autores discuten los distintos factores que contribuyen a estos avances.

Pacientes y métodos

Pacientes

Los sujetos de este estudio fueron 1.000 pacientes japoneses que fueron sometidos a esofagectomía por cáncer esofágico entre diciembre de 1966 y septiembre de 2006 en el Department of Surgery and Science (Department of surgery II) of Kyushu Univsersity Hospital  en Japón. Este estudio incluyó 859 hombres y 141 mujeres con una edad promedio de 62,9 años (rango, 35 a 90 años). Histológicamente, la lesión principal fue diagnosticada como carcinoma de células escamosas en 941 pacientes, adenocarcinoma en 27 pacientes y otros tipos histológicos en 32 pacientes. Los datos de sobrevida fueron actualizados en abril de 2007. Las evaluaciones del seguimiento alejado fueron desde los 2 días a los 32 años después de la operación primaria (período medio de seguimiento en los pacientes censados, 4,3 años), y los datos estuvieron disponibles para todos los pacientes.

Entre 1964 y 1980, menos de 20 esofagectomías fueron realizadas anualmente; no obstante, después de 1981, este número aumentó a 20 o más anualmente. Por lo tanto, los autores dividieron a los pacientes en 3 grupos de acuerdo con el período en que fue realizada la esofagectomía: el grupo I comprendió 197 pacientes fue fueron sometidos a esofagectomía entre 1964 y 1980, el grupo II comprendió a 432 pacientes que fueron esofagectomizados entre 1981 y 1993 y el grupo III a 371 pacientes que fueron sometidos a esofagectomía entre 1994 y 2006.

Estadio del tumor

Los factores clínico-patológicos fueron evaluados de acuerdo con las normas para los estudios clínicos y patológicos del carcinoma del esófago. La estadificación del tumor se basó en la clasificación TNM definida por la UICC [13]; la profundidad de la invasión y las metástasis en los ganglios linfáticos fueron definidas mediante examen histológico de las piezas resecadas quirúrgicamente. Los factores histológicos postoperatorios T y N fueron adoptados en todos los casos. Para los pacientes que recibieron radioterapia, no sólo la distribución microscópica de las células cancerosas viables, sino también el tejido cicatrizal y la desaparición de las estructuras normales, tales como la lámina propia y la capa muscular propia, fueron usados para definir la profundidad de la invasión.

Métodos operatorios

Para el cáncer esofágico torácico, los autores realizaron tanto esofagectomía subtotal con toracotomía derecha antero-lateral y anastomosis cervical, como esofagectomía distal con toracotomía derecha antero-lateral, laparotomía y anastomosis intratorácica (procedimiento de Ivor Lewis modificado [14]). Para el carcinoma del esófago superior o medio-torácico o el carcinoma avanzado del esófago torácico inferior en pacientes con buen estado general de salud, generalmente realizaron esofagectomía subtotal vía un abordaje cervical derecho, tóraco-abdominal. Para el cáncer en estadio temprano ubicado principalmente en el esófago torácico inferior y ocasionalmente en el medio-torácico, efectuaron una esofagectomía distal vía una toracotomía derecha y laparotomía, con anastomosis intratorácica. Debido a que este procedimiento es menos invasivo [14], fue indicado a menudo para los pacientes en pobre estado general de salud con un tumor en el esófago inferior o medio-torácico.

Para los tumores localizados principalmente en el esófago abdominal con invasión del esófago torácico inferior, los autores realizaron una esofagectomía distal ya sea mediante una abordaje tóraco-abdominal izquierdo o por un abordaje abdominal solamente. Cuando fue imposible la toracotomía debido a una función pulmonar pobre o por enfermedad pulmonar tal como una antigua tuberculosis, ocasionalmente realizaron una esofagectomía transhiatal por abordaje cervical y abdominal. Este método también fue indicado para el cáncer esofágico superficial sin metástasis ganglionares linfáticas. Para el cáncer esofágico cervical, efectuaron una esofagectomía cervical con laringectomía, lo que es aún la operación estándar. Alternativamente, la esofagectomía transhiatal con laringectomía fue realizada en ocasiones.

Para el cáncer esofágico torácico, usualmente realizaron una linfadenectomía de 2 campos, con disección no sólo de los ganglios linfáticos regionales sino también de los ganglios mediastinales medios e inferiores, perigástricos y alrededor del tronco celíaco. Durante el inicio de la década de 1980, comenzaban rutinariamente efectuando la disección radical de los ganglios en el mediastino superior, incluyendo los ganglios a lo largo de los nervios recurrentes laríngeos derecho e izquierdo. Desde 1988 han realizado linfadenectomía de 3 campos para los cánceres en estadio I a III de la clasificación TNM ubicados en el esófago superior o medio-torácico en pacientes más jóvenes de 75 años con un bajo riesgo operatorio.

Se utilizó un tubo gástrico para la reconstrucción esofágica a menos que el paciente hubiera tenido previamente una gastrectomía o que tuviera un cáncer gástrico; en ese caso, se usó el hemicolon derecho. En el pasado, efectuaban rutinariamente la reconstrucción por vía subcutánea; sin embargo, en la actualidad lo hacen ya sea con anastomosis cervical por una ruta mediastinal posterior o una anastomosis intratorácica si no había ocurrido una invasión adventicial. La ruta retroesternal fue usada a menudo para los pacientes con cáncer muy avanzado y la ruta subcutánea fue usada para los pacientes con un alto riesgo de filtración anastomótica.

Manejo postoperatorio

Todos los pacientes fueron ventilados mecánicamente y manejados en la unidad de cuidados intensivos. Los criterios para extubación traqueal fueron los siguientes: paciente totalmente conciente, el nivel de PaO2/FiO2 fue mayor de 300 y el nivel de la PaCO2 fue menor de 50 torr. Mientras que el grupo II de pacientes fue extubado después de la recuperación del reflejo tusígeno [15], los pacientes del grupo III fueron extubados tan pronto como fuera posible después de verificarse los criterios de extubación enunciados. La succión frecuente de esputos por broncoscopía y una rehabilitación pulmonar agresiva fueron realizadas.

Los autores evaluaron las complicaciones postoperatorias que se desarrollaron dentro de los 30 días después de la esofagectomía y que requirieron medicación o intervención quirúrgica. Las complicaciones pulmonares fueron neumonía (definida por cultivo bacteriano de esputo positivo), atelectasia o hipoxia que requirió reintubación.

Análisis estadístico

Las diferencias en las frecuencias de distribución entre los grupos fueron evaluadas utilizando la prueba exacta de Fisher o la prueba de t no apareada. Los factores independientes asociados con la ocurrencia de complicaciones pulmonares postoperatorias fueron evaluados con el análisis de regresión logística. Las curvas de sobrevida fueron ploteadas de acuerdo con el método de Kaplan-Meier y cualquier diferencia entre 2 curvas fue analizada utilizando la prueba de log-rank [16]. También se testeó por una tendencia en la sobrevida a través de los grupos ordenados, utilizando la prueba de log-rank para tendencia. Un análisis multivariado con el modelo de riesgo proporcional de Cox fue adoptado para clarificar los factores independientes de pronóstico. Las diferencias fueron consideradas como significativas si el valor de P  fue menor de 0,05. Los datos fueron analizados utilizando el paquete de programas de StatView (Abacus Concepts, Inc., Bekeley, Calif.).

Resultados

Características clínicas

No ocurrieron diferencias estadísticas en edad, género, ubicación del tumor o tipo histológico. El número de cánceres avanzados disminuyó con el tiempo, con incidencias de T3/T4 de 78,7%, 62,7% y 53,4% e incidencias de metástasis ganglionares linfáticas de 62,4%, 44,2% y 47,2% en los grupos I, II y III, respectivamente. Las incidencias respectivas de cáncer en estadio TNM 0 ó 1 fueron 3,6%, 19,0% y 23,7%, mientras aquellas para cáncer en estadio IV fueron 28,4%, 18,8% y 14,3%, respectivamente. Como resultado, la incidencia de resección R0 aumentó gradualmente.

La esofagectomía subtotal por toracotomía derecha antero-lateral, laparotomía y anastomosis cervical fue realizada en 648 de los 1.000 pacientes; las incidencias de este abordaje fueron 78,7%, 68,3% y 53,4% en los grupos I, II y III, respectivamente.

Complicaciones postoperatorias

Las complicaciones postoperatorias se desarrollaron en 409 pacientes (40,9%). La incidencia de complicaciones postoperatorias fue del 62,4% para el grupo I, que disminuyó significativamente al 37,5% y 33,4% en los grupos II y III, respectivamente (P < 0,001). Las complicaciones pulmonares se desarrollaron en el 41,6% del grupo I de pacientes. Esta incidencia disminuyó significativamente al 13,0% y 13,7% en los grupos II y III, respectivamente (P < 0,001 comparado con el grupo I). La mortalidad hospitalaria fue del 14,2%, 5,1% y 2,4% en los grupos I, II y III, respectivamente, con diferencias significativas entre los grupos I y II (P < 0,001), grupos I y III (P < 0,001) y grupos II y III (P < 0,01). La tasa de mortalidad a 30 días en el grupo I fue 8,1%, que disminuyó significativamente a 2,1% en el grupo II (P < 0,001). Notablemente, no se observó tasa de mortalidad a 30 días entre los 371 pacientes del grupo III.

Se realizó un análisis de regresión logística para clarificar los factores independientes asociados con cualquier complicación pulmonar postoperatoria. Entre los factores clínicos, la radioterapia preoperatoria y el período cuando la operación fue efectuada fueron factores independientes significativos para las complicaciones pulmonares. La tasa de probabilidad de pacientes de 70 o más años fue de 2,16 comparada con la de los pacientes más jóvenes, mientras que en los pacientes que recibieron radioterapia preoperatoria fue de 1,61. Las tasas de probabilidad entre los grupos II y III fueron 0,19 y 0,28 comparadas con el grupo I, respectivamente.

Pronóstico después de la esofagectomía.

Las tasas globales de sobrevida (TGS) a 1, 3 y 5 años de los 1.000 pacientes fueron 64,9%, 37,1% y 30,0%, respectivamente.  Las TGS a 1, 3 y 5 años de los 750 pacientes que fueron sometidos a resecciones R0 fueron 74,7%, 46,2% y 37,6%, respectivamente, mientras que fueron del 35,5%, 10,5% y 7,9%, respectivamente, en los otros 250 pacientes que fueron sometidos a resecciones R1 o R2 (P < 0,01). Las tasas de sobrevida de causa específica a 1, 3 y 5 años de los 1.000 pacientes fueron 71,3%, 44.0% y 37,4%, respectivamente; las mismas fueron del 80,8%, 54,3% y 46,5%, respectivamente, en los 750 pacientes que fueron sometidos a resección microscópicamente curativa. Las tasas de sobrevida de causa específica fueron del 40,8%, 12,4% y 9,8%, respectivamente, en los 250 pacientes que fueron sometidos a resección paliativa (P < 0,01). El pronóstico dependió del estadio del tumor. Las tasas de sobrevida a 5 años fueron del 88,9% para los pacientes con estadio 0, 63,8% para los pacientes con estadio I, 38,2% para estadio IIa, 32,3% para estadio IIb, 15,9%  para estadio III y 6,9% para estadio IV.

Los pacientes que fueron sometidos a linfadenectomía de 3 campos tuvieron una sobrevida significativamente mejor que aquellos sometidos a linfadenectomía de 2 campos (P < 0,01), con tasas de sobrevida a 5 años del 40,9% y 27,9%, respectivamente.

La sobrevida global mejoró significativamente en cada grupo (P < 0,0001 entre cada uno) en relación con el período en que la operación fue realizada. Las TGS a 1, 3 y 5 años fueron del 41,5%, 19,0% y 14,4% en el grupo I; 64,8%, 34,4% y 26,9% en el grupo II y 78,8%, 53,2% y 46,3% en el grupo III, respectivamente. Una mejoría significativa fue reconocida en las tasas de sobrevida de causa específica (P < 0,0001). Las tasas de sobrevida de causa específica a 5 años fueron del 17,9%, 36,0% y 51,7%, en los grupos I, II y III, respectivamente. Además, la sobrevida global fue analizada en cada estadio tumoral y se reconoció una mejora en todos los estadios (P  = 0,0651 en estadios 0 y 1, P < 0,05 en estadio II y P < 0,001) en estadios III y IV.

Un análisis multivariado utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox para determinar los factores independientes de pronóstico después de la esofagectomía, reveló que la edad avanzada (70 o más años), sexo masculino, T3/T4, metástasis ganglionares linfáticas y metástasis a distancia, fueron factores significativos que predijeron un pronóstico desfavorable. En relación con los factores terapéuticos, la linfadenectomía de 3 campos y la resección R0 fueron factores predictivos significativos de pronóstico favorable pero el método de esofagectomía no lo fue. Adicionalmente, el período cuando la operación fue realizada fue un factor de pronóstico significativo. Las tasas de riesgo de los grupos II y III fueron del 0,65 (95% intervalo de confianza [IC]: 0,54-0,78] y 0,48 (95% IC: 0,58-0,61), respectivamente.