La degeneración macular asociada con la edad (DMAE) es en la actualidad una de las principales causas de ceguera en los Estados Unidos, su prevalencia seguirá incrementando en las próximas décadas a menos que se desarrollen nuevas estrategias de prevención. Algunos de sus factores de riesgo no modificables son: la edad, antecedentes familiares y factores genéticos, iris color claro e hiperopia.  Los modificables incluyen:  dieta, presión elevada  y posiblemente colesterol elevado y alta exposición a la luz. Dichos factores pueden darnos una pauta de que causa la enfermedad y como prevenirla. Por ejemplo, el tabaquismo puede aumentar el riesgo de DMAE por aumento de la cascada inmunológica. La progresión de la DMAE tiene mecanismos similares a la arteriosclerosis, que hoy es considerada una patología inflamatoria, cuyo factor desencadenante es el autoantígeno lipoproteína de baja densidad (LDL). La respuesta inmune y el estado de las citoquinas parecen tener efectos profundos en esta patología, la pérdida de interleuquina (IL) 10 está asociada con aumento en la cantidad de lesiones ateromatosas, mientras que deficiencias en interferon (IFN) y la IL 18 están relacionados con menor cantidad de lesiones ateromatosas. Existen descubrimientos similares para la enfermedad de Alzheimer.

No se conocen cuales son los mecanismos por los que se desarrollan las lesiones de la DMAE. El mecanismo que conduce a la DMAE y a la neovascularización coroidal (NVC) parecen imitar los mecanismos de otras afecciones degenerativas de las personas mayores, pero su presentación en los ojos podría estar reflejando características inmunológicas del ambiente intraocular.

Existen pruebas histopatológicas de lesiones de DMAE que muestran la presencia de células inflamatorias, incluyendo macrófagos, mastocitos y linfocitos. Varios informes han observado componentes de la cascada del complemento en  drusas y en los espacios que las rodean. El complemento es parte del sistema inmune innato. La activación del complemento puede producirse de tres maneras.  Los complejos antígeno-anticuerpo activan la vía clásica, las lectinas activan la vía de la lectina y los cuerpos extraños activan la vía alternativa. La activación del complemento en el ojo está cuidadosamente controlada por proteínas reguladoras que se encuentran dentro del ojo. La vía alternativa, en especial, necesita estar constantemente regulada. El principal factor que regula hacia abajo este sistema constantemente activo es el factor H. Si el sistema no funciona, el complemento se activa constantemente, provocando inflamación. Varios informes asociaron la variante común (poliforfismo de nucleotido simple(PNS)) con susceptibilidad y protección contra la DMAE. Numerosos grupos han informado PNSs en el genoma H del complemento, asociados con la DMAE. Un sola copia de este haplotipo aumenta el riesgo de DMAE de dos a cuatro veces. En cambio, otras variantes de la proteína reguladora  proporcionan protección. 

Asimismo, otros genes que controlan la respuesta inmune han sido asociados ya sea con  protección o  riesgo de desarrollar DMAE. Entre ellos se ha asociado al gen PLEKHA1, también el factor de crecimiento transformante  β (FCT β). El FCT β es producto tanto de células inmunológicas como de células del epitelio pigmentario retiniano (EPR). Es una molécula que parece intervenir en el ambiente intraocular regulador a la baja (DIE sigla en inglés) normal, es uno de los principales mediadores de uno de los fenómenos inmunológicos intraoculares más característicos: la desviación inmunológica asociada con la cámara anterior.  Hallazgos recientes han mostrado que el gen HTRA1 juega un papel importante como antagonista de la familia de proteínas  FCT β, que tiene una función reguladora importante.

Pareciera que ambos factores, factor del complemento H y HTRA1, juegan un rol dentro de un mecanismo mayor, pero ninguno de los dos es el mecanismo central que provoca la enfermedad.

El epitelio pigmentario retiniano juega un rol central en la visión. También esta involucrado en las respuestas inmunológicas del segmento posterior y en los cambios patológicos de la DMAE. El EPR tiene características generalmente asociadas con las células inmunológicas. Tiene capacidad de fagocitar como los macrófagos. El RPR puede modular la respuesta inmune   del ojo, participando en el ambiente regulador a la baja del ojo.  Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, el EPR  pude activar Células T y también produce otras citoquinas y receptores proinflamatorios.

Las células presentadoras de antígeno (CPA )como los macrófagos y microglia, se han visto involucradas en la DMAE de diversas formas. Las CPA son centrales en la respuesta inmune, tanto la adquirida como la innata, y a veces son puente entre ambas. Existe una enorme diversidad de macrófagos. Cada uno tiene distintas funciones y se encuentra en distintos ambientes. El rol putativo de los macrófagos en la patogénesis de la DMAE ha sido estudiado en modelos animales y en humanos. La información obtenida es contradictoria.
Las CPA se dividen en diferentes tipos de células dependiendo de donde se encuentren, uno de estos tipos es la microglia, que se encuentra en abundancia en el ojo y  se cree que cumplen una función  en la desviación inmune asociada a la cámara anterior. Se ha sugerido que son necesarias para la formación adecuada de los vasos sanguíneos retinianos.

Varios autores han informado acerca de la presencia de auto-anticuerpos en pacientes con DMAE. No queda claro si estos anticuerpos tienen una función en la patogénesis de la enfermedad. Aun si fueran simplemente el resultado de una depuración, indicaría que los macrófagos u otras células presentadoras de antígenos están transmitiendo información a las células T, dando como resultado una respuesta inmunológica adquirida, ya que estas respuestas auto-anticuerpo podrían estar mediadas por células T.

La naturaleza controla cuidadosamente las reacciones inmunológicas en el ojo. Una pequeña inflamación en el ojo tiene mayores repercusiones que una similar en el riñón. El segmento posterior pareciera tener varios de estos mecanismos. Uno de ellos es el efecto regulador a la baja de las células Muller en presencia de linfocitos, las células del EPR también tienen esta función. La desviación inmunológica asociada con la cámara anterior es tal vez uno de los mecanismos más conocidos y estudiados.  El ambiente intraocular inmunosupresor comprende varios mecanismos que funcionan en paralelo o interactúan y también incluyen células microglia, del EPR  y Muller. Se ha indicado que muchos factores contribuyen a este ambiente intraocular. Podría argumentarse que el/ los mecanismos del  ambiente intraocular de regulación a la baja (DIE) son fundamentales para mantener un estricto control del ambiente inmunológico, permitiendo  ciertas funciones inmunológicas, como la eliminación de deshechos por las CPA, pero sin permitir la activación de otras células inmunes. La alteración de este sistema podría ser uno de los elementos claves en el desarrollo de la DMAE.

Conclusiones:

La perdida del DIE ( ambiente intraocular regulador a la baja) es central en el desarrollo de la DMAE, permitiendo la activación del sistema inmune. De ser así, la inmunoterapia podría alterar de manera positiva el curso de la patología.