¿Que es una "enfermedad rara"?
Las enfermedades raras se caracterizan, en primer lugar, por su escasa prevalencia (inferior a 1/2000)y su heterogeneidad. Afectan tanto a niños como adultos, en cualquier parte del mundo. Puesto que los pacientes con enfermedades raras son minorías, existe poca conciencia pública y no representan prioridades de la sanidad pública, se realiza poca investigación sobre ellas. Puesto que el mercado es tan limitado para cada enfermedad, la industria farmacéutica se resiste a invertir en investigación y a elaborar tratamientos para las enfermedades raras. Por lo tanto, resulta necesaria una regulación económica en este campo.
Las características comunes:
Graves o muy graves, crónicas, degenerativas y, habitualmente, posiblemente mortales.
• La mayoría afectan a niños, aunque también a adultos.
• Discapacitantes: la calidad de vida de los pacientes con enfermedades raras se ve gravemente comprometida debida a la pérdida o falta de autonomía.
• Muy dolorosas: el sufrimiento de los pacientes con enfermedades raras y sus familias se ve agravado por la desesperación psicológica y la falta de esperanza de tratamiento.
• Enfermedades incurables, la mayoría sin tratamiento eficaz. En algunos casos, pueden tratarse los síntomas para mejorar la calidad y esperanza de vida.
Dra. Virginia Llera (Presidente de la Fundación GEISER)
IntraMed entrevista a la Dra. Blanca Diez
¿Cuál es la definición de la enfermedad?
¿Qué hipótesis resultan más plausibles respecto de su etiología?
Se desconoce su etiología. Se cree que existe una base genética por su mayor frecuencia en gemelos, la existencia de agrupaciones familiares de casos, la asociación con otras neoplasias y la mayor frecuencia de inestabilidad cromosómica en los pacientes con HCL (si bien no se ha demostrado ninguna lesión cromosómica específica). No se ha demostrado una causa infecciosa supuestamente vírica. Tampoco se sabe con certeza si es un proceso reactivo o neoplásico, aunque el hecho de que en la mayoría de casos de HCL se haya demostrado que la proliferación de CL es clonal iría a favor de malignidad, hecho reconocido como tal en la clasificación de la OMS de las neoplasias de histiocitos y células dendríticas (tabla 1). Por el contrario, el espectro clínico tan variado de estas histiocitosis, con casos de regresión espontánea de las lesiones, indicaría que se trata de un proceso reactivo. Es posible que cambios en genes reguladores predispongan a un control inadecuado de la respuesta inmunológica que lleve a una proliferación, clonal o no, de células de Langerhans o a alteraciones de sus mecanismos de apoptosis. Dicha proliferación estaría potenciada por la producción de citocinas (IL-i, IL-4, IL-8, GM-CSF y TNF-a, entre otras).
Tabla 1: Clasificación de la OMS de las neoplasias de histiocitos y células dendríticas.
· Neoplasias de macrófagos/histiocitos o Sarcoma histiocitico
· Neoplasias de células dendríticas o Histiocitosis de células de Langerhans o Sarcoma de células de Langerhans
· Sarcoma/tumor de células dendríticas interdigitantes
· Sarcoma/tumor de células foliculares dendríticas
· Sarcoma de células dendríticas, sin especificar
¿Cuáles son los criterios sospecha de diagnóstico? ¿Cuáles son sus formas clínicas más frecuentes?
El cuadro clínico es muy variable y se ha descrito HCL en prácticamente todos los órganos. La forma clásica de esta histiocitosis consiste en afección ósea en forma de lesiones osteolíticas, en general sin reacción perióstica, únicas o múltiples (lo que anteriormente constituía el granuloma eosinófilo), localizadas con preferencia en cráneo, mandíbula, costillas, pelvis y porción proximal de los huesos largos. Puede haber tumoraciones de partes blandas asociadas a las lesiones óseas. La piel se afecta en más de la mitad de casos (sobre todo en las formas diseminadas), a modo de pápulas, vesículas o pústulas, así como de úlceras y lesiones de aspecto eccematoso, sobre todo en el cráneo y los pliegues. La afección pulmonar (que cuando es aislada se asocia de forma significativa al tabaquismo) puede cursar como neumonitis de repetición, con lesiones granulomatosas del intersticio pulmonar. Con cierta frecuencia se produce neumotórax. La imagen radiológica puede evolucionar desde un infiltrado intersticial difuso hasta un infiltrado reticulonodular y llegar a la forma de «panal de abeja». El diagnóstico se efectúa mediante biopsia transbronquial o a cielo abierto, aunque puede emplearse el lavado broncoalveolar, que a veces permite la identificación de CL mediante inmunocitoquímica y estudio ultraestructural. La afección del SNC puede ser localizada o difusa. La primera suele afectar la región del hipotálamo-hipófisis, con lesión asociada de la silla turca o sin ella. En otros casos puede observarse afección cerebral o cerebelosa difusa, con déficit neurológico progresivo. En las formas diseminadas de HCL también pueden observarse hepatomegalia y esplenomegalia, adenopatías, así como fiebre. Se ha demostrado una asociación inesperadamente alta de HCL con neoplasias, sobre todo leucemias agudas, las cuales pueden preceder, diagnosticarse de forma concomitante o posterior a la HCL.
¿Cuáles son los criterios de certeza de diagnóstico?
La lesión básica consiste en un granuloma constituido por células de Langerhans, junto a una cantidad variable de monocitos, linfocitos y eosinófilos. Estas células tienen un citoplasma claro ligeramente eosinófilo y un núcleo con una hendidura central que recuerda la imagen de un grano de café. Poseen una serie de marcadores que permiten identificarlas de forma precisa, de los que los dos más importantes son la expresión en su superficie del antígeno CD1a (que no se observa en otras células de origen histiocítico) y la presencia a nivel ultraestructural en su citoplasma de los cuerpos de Langerhans, llamados también gránulos de Birbëk o cuerpos «en raqueta», cuyo origen y función se desconocen. Otro marcador es la subunidad beta de la proteína S-100, a la que en la actualidad se concede menos valor diagnóstico que al antígeno CDla.
El diagnóstico consiste en la observación de las células de Langerhans en la biopsia y en el estudio citológico de las lesiones. Según los criterios de la Histiocyte Society, para considerar a una célula como de Langerhans basta demostrar, junto a la morfología característica, la presencia de CDla en su superficie o de gránulos de Birbëck en su citoplasma.
¿Cuál es su distribución por edad y sexo?
Las formas localizadas se observan más frecuentemente en varones, mientras que no hay predominio sexual en las generalizadas.
¿Se conoce la prevalencia de la Histiocitosis en Argentina?
La Tasa de incidencia media anual en Argentina es de 5,1 por 1.000.000 de niños menores de 15 años . La poca frecuencia de la enfermedad en adultos hace difícil calcular la incidencia. Se podría inferir su numero de la investigación que señala que solo el 20% de los pacientes son mayores de 15 años
¿Cuál debe ser la conducta del médico de atención primaria ante la sospecha clínica?
Debe interconsultar con un especialista (oncólogo/ hematólogo pediatra o hematólogo general) para decidir si la sospecha clínica es importante y proceder a la biopsia diagnostica
¿Cuáles son los centros de mayor experiencia para la derivación de pacientes?
En los casos de niños los hospitales Garrahan, Ricardo Gutierrez y Sor Maria Ludovica de La Plata; cabe destacar también que cada vez más en el interior del país se avanza en el estudio y tratamiento de esta enfermedad
¿En qué estado se encuentra la investigación respecto del tratamiento de la enfermedad?
Hemos avanzado en la clasificación de la enfermedad y en la sistematización de los tratamientos a través de protocolos internacionales (La Argentina participa en ellos). Los mismos comenzaron en el año1992 con el LCH I y en la actualidad con lo aprendido en los dos primeros protocolos estamos desde el año 2001 aplicando el protocolo LCH III. Estos tratamientos sistematizados y utilizados en forma internacional nos han permitido entender mejor la clínica, conocer las drogas más útiles, mejorar el pronóstico de los pacientes y disminuir las secuelas. Los protocolos surgen de reuniones de expertos a través de la Histiocyte Society (http://www.histio.org/ ) y son apoyados por las Fundaciones de cada país (en la Argentina la Asociación Argentina de Histiocitosis (http://www.aah.org.ar/ )
Por otro lado y en forma concomitante se efectúan estudios para entender la biología de la enfermedad. La mayoría de estos estudios están financiados por Fundaciones.Una de las cuales es la que promueve el Nicolás Symposiun. http://www.niksym.org/
¿Cuáles son los indicadores pronósticos de mayor importancia?
El pronostico es muy variable y viene dado sobre todo por la edad de inicio (peor antes de los 2 años), el número de órganos afectados (peor si hay más de 4) y el grado de disfunción. Las secuelas y la supervivencia dependen de la evolución de la enfermedad. Se han señalado secuelas a largo plazo entre el 33 y el 55% de los casos. Las complicaciones pueden ser problemas intelectuales, síntomas neurologicos, alteraciones endocrinologicas, (diabetes insipida, talla baja) o problemas ortopedicos.
* La Dra. Blanca Diez es Médica Especialista en Pediatría y Oncología
Conocida antiguamente como histiocitosis X, constituye una proliferación de las células de Langerhans (CL), que son células presentadoras de antígenos localizadas normalmente en la piel y también en las mucosas, los ganglios linfáticos, el timo y el bazo.
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