Aspectos neurológicos periféricos en la enfermedad de Anderson-Fabry

Introducción:

En 1898 Anderson en Inglaterra y Fabry en Alemania describieron los síntomas de lo que hoy conocemos como enfermedad de Anderson Fabry (EAF)[1,2]. La EAF es una enfermedad por depósito lisosomal, con herencia recesiva ligada al X, causada por la deficiencia de la enzima a-galactosidasa A que se localiza en el brazo largo del cromosoma X (locus Xq22.1)[3,4]. La falta de esta enzima, resulta en el acúmulo de glicoesfingolípidos, preferentemente  Globotriaosilceramida (Gl3) en células endoteliales, periteliales, musculares lisas de los vasos sanguíneos, ganglios de la raíz dorsal, otras estructuras del sistema nervioso central y periférico, glomerulares, tubulares, etc[5,6,7]. La EAF  está distribuida en todo el mundo, con una incidencia que varía entre 1/40.000[8] y 1/117.000[9].
Debido al avance en las técnicas diagnósticas[10] y a la aparición de la terapia de reemplazo enzimático (TRE)[11,12], esta patología comenzó a generar un  mayor interés para neurólogos, oftalmólogos, nefrólogos, cardiólogos, otorrinolaringólogos, pediatras, genetistas y dermatólogos.
Los aspectos neurológicos pueden dividirse en un compromiso periférico y un compromiso central.

Aspectos neurológicos periféricos en la EAF:

Los síntomas neurológicos observados durante la niñez y la adolescencia en la EAF son el dolor y los trastornos autonómicos predominantemente.
El dolor en la EAF comienza en la primera década de la vida o al inicio de la pubertad, siendo reportado en aproximadamente el 80% de los pacientes hombres homocigotas[13]. En el caso de las mujeres heterocigotas los síntomas dolorosos pueden variar desde la falta total hasta el mismo grado experimentado por los hombres dependiendo de la actividad residual enzimática que posean[14]. Este dolor, de tipo clásicamente neuropático, es referido por los pacientes como constante, urente y quemante, está definido como “acroparestesias”, localizándose preferentemente en palmas de manos y plantas de pies. A esta sensación se le suma lo que se ha denominado “crisis de Fabry” que es la aparición de dolor generalizado con las mismas características neuropáticas antes descriptas pero de una severidad superior y se manifiesta ante los cambios de temperatura, ejercicio, fiebre y strees[13,15,16,17,18,19]. Estas crisis pueden durar desde segundos a algunos días (observaciones personales). Posiblemente el acúmulo de glisoesfingolípidos a nivel del endotelio de los vasa nervorum y de los axones de las fibras amielínicas sea la causa principal que explique la degeneración nerviosa y la aparición del dolor.

Para explicar los mecanismos generadores de dolor en estos pacientes debemos tener presente la diferencia entre los conceptos de dolor nociceptivo y de dolor neuropático, donde el primero, también llamado dolor fisiológico, es el resultado de un conjunto de cambios en la excitabilidad del sistema nervioso periférico y central de tipo reversible que tiende a proteger la zona injuriada hasta que se produzca la curación[20]; mientras que el segundo es el resultado de la disfunción y/o lesión del sistema nervioso[21] por lo que tiende a la cronicidad y no cumple ningún objetivo biológico.

Esta clasificación es importante para tratar las causas pero, desafortunadamente, no siempre es posible asociar las características del dolor al mecanismo específico que lo genera.
Dentro de los mecanismos de dolor neuropático descriptos podemos citar:

A- Aumento de la excitabilidad y descargas ectópicas en los axones injuriados: la actividad espontánea (en estallido o continua) de las fibras de gran calibre (Ab) cursa con parestesias y disestesias, mientras que la actividad espontánea de las fibras de pequeño calibre (Ad y C) cursa con dolor quemante y urente. El principal mecanismo molecular que genera estos hallazgos es la disregulación y mala distribución de los canales de sodio (Na+), los cuales están sobreexpresados en los axones injuriados, ganglio de la raíz dorsal y axones sobrevivientes vecinos al sitio de injuria[22]. La importancia de este mecanismo es que los bloqueantes de los canales de Na+ pueden ser eficaces en el manejo de los síntomas, ej.: carbamacepina, lidocaína, etc.

B- Dolor mantenido por el simpático (DMS): fisiológicamente no hay ninguna conexión entre las aferencias nociceptivas y las eferencias simpáticas, especulándose que en pacientes con dolor neuropático habría un acople simpático-aferente[23]. Las observaciones que soportan esta teoría son: la efectividad en disminuir los síntomas  por medio del bloqueo simpático (en algunos casos) y la aparición del dolor al instilar noradrenalina en forma intracutanea[24]. Luego de la injuria se ha descripto la aparición de receptores adrenérgicos funcionales en fibras aferentes nociceptivas y en axones no injuriados adyacentes al sitio de lesión, pero por otro lado, si la interacción simpático-aferente fuera el único mecanismo del DMS, el bloqueo  simpático debiera disminuir el dolor siempre, pero no es así, por lo que otras vías indirectas deben considerarse.

C- Sensibilización Central: se conoce que la activación constante de las neuronas aferentes primarias induce una redistribución de los canales de calcio voltaje-dependientes en las terminales centrales, lo que lleva a la liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato y la sustancia P. El glutamato desencadena una serie de eventos que lleva al aumento de la concentración de calcio intracelular, activando (si esto persiste), una cascada enzimática que lleva a la muerte celular[25]. Otro aspecto a tener en cuenta es que la sensibilización central permanente culmina por generar una reorganización central donde las fibras Ab que habitualmente realizan conexiones con las capas más profundas del asta posterior, lo harán con capas más superficiales (lámina II), resultando así que los estímulos no dolorosos que por allí transcurren sean interpretados como dolor[26].  

D- Deshinibición de vías nociceptivas: la actividad de las neuronas de segundo orden medular está determinada, no solo por las señales aferentes de la primer neurona, sino  también por la actividad de neuronas inhibitorias descendentes y segmentarias[27].  La injuria de las fibras de pequeño calibre puede llevar a una disminución en esta inhibición. La presencia de glutamato, el aumento en la concentración de calcio y la formación de radicales libres se relaciona con la disminución de interconexiones gabaérgicas y con la disminución de los receptores para GABA[28].

E- Sensibilización periférica: la degeneración walleriana resultante de la injuria nerviosa lleva a la aparición de signos de inflamación neurógena en el sitio de injuria con aumento de la expresión de citoquinas (interleuquinas, factor de necrosis tumoral, etc.), mediadores inflamatorios (prostaglandinas, bradiquininas, etc.), células inflamatorias, factores de crecimiento, etc. Estos eventos sensibilizan las aferencias sobrevivientes llevando el umbral de activación a niveles inferiores por lo que estímulos poco intensos sean manifestados como dolor[18].

Si bien no hay estudios suficientes que puedan definir los mecanismos exactos que llevan a la aparición del dolor en la EAF podemos inferir:

1- El patrón de dolor espontáneo tipo disestésico y quemante se relacionaría con un aumento en la excitabilidad y descargas ectópicas de canales de Na+, a favor de esto el tratamiento con fenitoína[29] y carbamacepina[30] disminuye el dolor.
2- La degeneración de las fibras amielínicas y la respuesta exagerada de dolor al calor sugiere sensibilización periférica.
3- El dolor quemante luego de la exposición al frío sugiere deshinibición central por degeneración de fibras Ad.
4- Por último, en los casos de alodinia al frío, el DMS puede estar presente en forma directa por conexiones simpático-aferentes e indirectamente por compromiso del flujo vascular e hipoxia[31].

Los síntomas autonómicos descriptos en la EAF son: hipo/anhidrosis, trastornos de la constricción pupilar[32], de la reactividad vascular, ritmo cardíaco, motilidad intestinal, etc [15,33]. No es poco lo reportado en el estudio de los trastornos de la sudoración, por un lado algunos autores demuestran el compromiso exclusivo de las glándulas sudoríparas, al notar que no hay cambios en la densidad de la inervación glandular[13]. Lao[34] describe los hallazgos de microscopía electrónica donde se evidencian numerosas inclusiones lipídicas citoplasmáticas en las células basales y conductos secretantes asociado esto a necrosis. También describe inclusiones lamelares en axones amielínicos que inervan las glándulas y vasos sanguíneos adyacentes estrechos por acúmulo endotelial de Gl3. Otros autores concluyen que la causa de este síntoma es la resultante de trastornos propios de las  glándulas, nervios y vasos en conjunto[17].

Existen distintos trabajos en la literatura sobre los hallazgos histopatológicos de biopsia de nervios en EAF que tratan de dar correlato a los síntomas. Toyooka[35] comunica los resultados de biopsia de nervio sural de pacientes hombres homocigotas y mujeres heterocigotas, evidenciando cuerpos lamelares en celulas endoteliales, pericitos, células musculares lisas, fibroblastos y células perineurales. Los hallazgos al microscopio electrónico no muestran cuerpos lamelados en células de Schwann ni en axones, si bien algunos autores reportan inclusiones en fibras amielínicas, mielínicas y células de Schwann [36,37].
Otros reportes muestran degeneración axonal sin alteración de las células de Schwann, suponiendo que las vainas de mielina tendrían un efecto protector para las fibras de gran calibre[15].

El número de fibras mielínicas de pequeño calibre (< 7 micrones) y amielínicas (conteo realizado por histograma en las biopsias de nervio sural) es muy inferior al de las fibras de gran calibre en los pacientes con EAF, lo que demuestra la selectividad por las fibras que conducen los estímulos dolorosos[35]. Un hallazgo que se debe tener presente es la posibilidad de hallar en la biopsia signos compatibles con vasculitis[38], posiblemente esta reacción de tipo inflamatoria sería el resultado de una lesión endotelial en vasos epineurales por el acúmulo excesivo de Gl3. Otras estructuras nerviosas comprometidas son los ganglios simpáticos[13], núcleo de Onuf, nervio vago y plexos mientéricos[15]. Este último compromiso se relacionaría con los trastornos de la motilidad gastrointestinal, pérdida de haustras colónicas, formación de divertículos, peritonitis, ectasia vascular esofágica y hematemesis[39,40,41].

Luego de haber descripto los síntomas y mecanismos relacionados con la generación de dolor y disautonomía, es necesario hacer referencia que el compromiso de las fibras de pequeño calibre (Ad y C) son solo parte de la generación del dolor, ya que estos síntomas pueden ser atribuidos también a la afección primaria del ganglio de la raíz dorsal. La evidencia que supone una anormalidad primaria del ganglio de la raíz dorsal se basa en la observación de que la pérdida de las fibras Ad y C (corroborado por biopsia) no se correlacionaría con la presencia de dolor, llevando a creer que las células comprometidas en los ganglios dorsales descargan en forma aberrante hacia el asta posterior de la médula[17,42].

Por otra parte existe evidencia  sobre el origen periférico del dolor, por ej. Hilz[43] evaluó la respuesta a la inmersión de los miembros inferiores en agua a 5°C en  pacientes con EAF (homocigotas y heterocigotas) y controles. Previa y posteriormente a la inmersión se midieron los umbrales de percepción al frío y calor como así también se uso la escala visual análoga. Antes de la inmersión no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes y controles; pero al medirse los umbrales  luego de 1, 5, 10 y 15 minutos se evidenciaron cambios muy significativos y un dolor muy severo que llevo a interrumpir reiteradas veces la inmersión en los pacientes. En los controles los umbrales para frío y calor se elevaron muy sutilmente y se normalizaron en 10 minutos, mientras que en los pacientes la elevación fue significativa y la normalización se logró entre los 20 y 80 minutos luego de la inmersión. Este estudio refleja el compromiso de las fibras de pequeño calibre ante la estimulación por frío sugiriendo que la vasoconstricción de pequeños vasos estenosados por acúmulo de Gl3 lleva a la deficiente perfusión  tisular y a la aparición de dolor isquémico.

Desde el punto de vista neurofisiológigo podemos citar varios trabajos que describen técnicas sensibles para el diagnóstico de la neuropatía y actualmente se utilizan para evaluar la respuesta a la TRE[44,45,46,47,48,49]. Son de destacar los trabajos de Luciano[44],Dütsch[48] y Gomez[49], quienes publican los resultados de distintos estudios como son la velocidad de conducción motora (VCM), velocidad de conducción sensitiva (VCS), respuesta simpática de la piel (Sympathetic Skin Response, SSR), test sensorial cuantitativo (Quantitative Sensory Testing, QST) y test del reflejo axonal sudomotor cuantitativo (Quantitative Sudomotor Axonal Reflex Test, QSART). Los resultados en las VCM y VCS fueron similares en pacientes y controles, mientras que los resultados del QST, SSR y QSART mostraron diferencias significativas,  demostrándose que la afección de las fibras de pequeño calibre es predominante en comparación con las fibras gruesas y avalan estos datos con los hallazgos histopatológicos obtenidos de las biopsias de nervio. Mas aún y si bien se acepta generalmente que la percepción de los estímulos fríos transcurre por fibras Ad y la percepción de calor transcurre por fibras C, las fibras poco mielinizadas estarían mas severamente afectadas que las no mielinizadas, no coincidiendo esto con la teoría protectora de la mielina antes mencionada.

Otra forma de detectar  y cuantificar la alteración del sistema nervioso periférico es practicar una biopsia de piel. Scott[50] por este método determinó la densidad de la inervación epidérmica por conteo de terminales nerviosas libres. Para este estudio se tomaron biopsias de piel en pie y muslo de pacientes con EAF y controles, así como también se realizaron estudios de VCM y cuantificación de fibras nerviosas en la biopsia de nervio sural; los resultados demuestran que los pacientes tenían VCM y cuantificación de fibras gruesas en rangos normales, pero una severa pérdida de terminales libres epidérmicas a predominio distal.

Existen diversos métodos para la valoración clínica del dolor en estos pacientes[51]. Un método clásico es el uso de la escala descriptiva verbal (EDV) donde el paciente debe distinguir entre estos ítems: no hay dolor, dolor leve, moderado y severo. Esta escala es sensible pero asume que el paciente conoce correctamente los términos implicados. Otra escala es la escala visual análoga (EVA), donde en una línea recta con un extremo que indica “no hay dolor” y en otro “máximo dolor soportable” el paciente debe marcar su dolor. Por último la escala numérica transcurre del 0 al 10, donde 0 representa la ausencia de dolor y 10 el máximo dolor soportable. Otros métodos muy utilizados en la actualidad son los cuestionarios del dolor, donde se incluyen las escalas antes mencionadas y además se agregan puntos que evalúan distintos parámetros como son la interferencia del dolor en la vida diaria, durante el sueño, el humor, etc. De estos cuestionarios los más útiles son el cuestionario de McGill[52]y el inventario rápido de dolor (Brief Pain Inventory)[51]. Ambos cuestionarios han sido utilizados en los trabajos que llevaron a la  aprobación la TRE[11,12].

Las opciones terapéuticas descriptas son el uso de fármacos anticonvulsivantes como la carbamacepina y la fenitoína clásicamente[29,30], aunque en los últimos meses se ha comenzado a utilizar la gabapentina en estos pacientes[19,53]. Otros intentos para el tratamiento del dolor descriptos fueron el uso de morfina[54] y de neurotrofina[55], así como también la plasmaféresis[56]. Estos últimos tratamientos demostraron un leve efecto analgésico y no pudieron reproducirse en otros trabajos.

Actualmente las espectativas se depositan en los resultados obtenidos en los ensayos con la TRE. Schifman[57] reporta que en un grupo de 24 pacientes bajo TRE luego de 3 años, se evidenció una mejoría significativa de los síntomas dolorosos y de la capacidad sudomotora. Recientemente la FDA aprobó en EEUU el uso de la agalsidasa b (Fabrazyme®, Genzyme Corp, Cambridge) mientras que en Europa desde agosto del 2001 se han aprobado tanto agalsidasa β como agalsidasa a. Ambos fármacos demostraron una reducción del dolor, aunque para algunos autores esta reducción no es significativa  en comparación con el placebo[58]. En nuestro centro, luego de casi 3 años de tratamiento ininterrumpido con Fabrazyme® hemos evidenciado mejorías significativas en cuanto al dolor y a los síntomas disautonómicos que presentaban los pacientes al inicio de la TRE.