Síndrome hepatorrenal en la cirrosis

El síndrome hepatorrenal (SHR) es una complicación grave de la enfermedad hepática terminal, el cual se presenta en pacientes con cirrosis avanzada y ascitis, quienes además presentan una disfunción circulatorio muy marcada; también aparece en pacientes con insuficiencia hepática aguda. A pesar de su naturaleza funcional, el SHR se asocia con mal pronóstico y el único tratamiento efectivo es el trasplante de hígado. Durante la 59ª Reunión de la American Association for the Study of Liver Diseases, el International Ascites Club funcionó un Grupo de Estudio sobre el SHR, con el propósito de informar los resultados de un taller internacional y llegar a un consenso sobre una nueva definición, y criterios diagnósticos y recomendaciones terapéuticas actualizados. Un taller similar se hizo en Chicago en 1994, en el cual es estandarizó la nomenclatura y los criterios diagnósticos para la ascitis refractaria y el SHR. La introducción de tratamientos innovadores y el mayor conocimiento de la patogénesis del SHR durante las últimas décadas generaron la necesidad de llegar a un nuevo consenso. Este estudio informa las razones científicas que generaron nuevas definiciones y recomendaciones.

El taller internacional incluyó cuatro temas debatidos por cuatro paneles de especialistas:

1) patogénesis del SHR basado en la evidencia,
2) tratamiento del SHR con vasoconstrictores,
3) otros tratamientos del SHR con colocación de stent y shunt portosistémicos intrahepáticos transyugular (SPIT) y la diálisis extracorpórea de albúmina y,
4) nuevas definiciones, criterios diagnósticos y recomendaciones para el SHR.

Antecedentes

La definición y los criterios diagnósticos del SHR establecidos en 1994 se basaron en los 3 conceptos siguientes:

1) En el SHR, la insuficiencia renal es funcional y está causada por una intensa vasoconstricción arteriolar intrarrenal.

2) El SHR ocurre en pacientes con disfunción circulatoria sistémica causada por una vasodilatación extrarrenal.

3) La expansión del volumen plasmático no mejora la insuficiencia renal.

A partir de estos conceptos, surgieron otros nuevos:

a) La vasodilatación arterial extrarrenal ocurre principalmente en el lecho vascular esplácnico, mientras que otros lechos arteriales, como los que irrigan el cerebro y el hígado pueden estar vasocontraídos. Esto favorece el desarrollo de la encefalopatía cerebral y la insuficiencia cardíaca, respectivamente.

b) El gasto cardíaco en pacientes con SHR puede ser bajo, normal o elevado, pero es insuficiente para la necesidad del pacientes debido a las Resistencia periféricas reducidas.

c) El desencadenante más común para el desarrollo del SHR tipo 1 es la infección bacteriana, principalmente la peritonitis bacteriana espontánea (PBE).

d) La función renal puede mejorarse mediante el tratamiento médico en pacientes con SHR, lo cual mejora la supervivencia.

Antecedentes de los nuevos conceptos

El primero de esos conceptos fue formulado sobre la base de la investigación con ecografía Doppler o pletismografía, antes y después de 1994. Esos estudios fueron realizados en pacientes con cirrosis de diferente gravedad y mostraron la existencia de vasodilatación arterial en la circulación esplácnica como así vasoconstricción arterial en áreas como el cerebro, riñones e hígado, mientras que el flujo sanguíneo cutáneo y muscular fue informado como bajo, normal o aumentado. La dilatación de los vasos esplácnicos está causada sobre todo por la liberación local de vasodilatadores potentes como el óxido nítrico, el cual también favorece la resistencia de la circulación esplácnica a varios vasopresores como la angiotensina II, la noradrenalina, la vasopresina y la endotelina. Esta resistencia hace que la presión arterial en la cirrosis dependa de los efectos extraesplácnicos ejercidos por los vasoconstrictores endógenos. Como la vasodilatación arterial aumenta con la progresión de la cirrosis, el papel de los vasoconstrictores en mantener la estabilidad hemodinámica se torna crítico, y explica porqué los pacientes cirróticos con SHR están predispuestos a la vasoconstricción renal, hepática y cerebral.

El segundo concepto nuevo se trata del gasto cardíaco insuficiente en esos pacientes, el cual favorece la hipoperfusión renal, como ha sido confirmado recientemente. Entre los pacientes con SHR, la progresión de la disfunción circulatoria que llevó a la hipotensión arterial y a la insuficiencia renal se presentó en el grupo que desarrolló un descenso continuado del gasto cardíaco con aumento de la actividad de la renina plasmática. Estos hallazgos, dicen los autores, avalan la hipótesis que para mantener el volumen sanguíneo central y la perfusión renal en la cirrosis es muy importante contar con una circulación hiperdinámica. Por lo tanto, agregan, cuando el gasto cardíaco disminuye, aparece la hipovolemia, la hipoperfusión renal y el SHR.  Se desconoce el mecanismo por el cual, en los pacientes con SHR, el gasto cardíaco se altera o se hace insuficiente.

Recientemente se ha identificado una anormalidad cardiaca específica, caracterizada por una menor respuesta sistólica y diastólica a los estímulos, cambios en la repolarización e hipertrofia de las cavidades cardíacas, denominada “miocardiopatía cirrótica”. Otra hipótesis es la existencia de una disminución del retorno venoso, lo que podría justificar la efectividad de la infusión de albúmina.

El SHR puede desencadenarse por eventos precipitantes. Los más importantes son la infección, la hemorragia y la paracentesis de grandes volúmenes sin la administración de albúmina. En la actualidad se le da mucha importancia al papel de la PBE.

Dos estudios que evaluaron la prevalencia de insuficiencia renal en pacientes cirróticos con PBE y en pacientes con infecciones no relacionadas con la PBE han comprobado que:

a) a pesar de un tratamiento antibiótico efectivo, una proporción importante de pacientes cirróticos con infección bacteriana desarrollaron una insuficiencia renal progresiva. Esto ocurre casi exclusivamente en pacientes con PBE

b) en los pacientes que no responden al tratamiento antibiótico, se presenta una insuficiencia renal progresiva independiente del tipo de infección. Por otra parte, las modificaciones de la función circulatoria, los sistemas vasoactivos endógenos y la función renal en pacientes que desarrollan insuficiencia renal desencadenada por la PBE son idénticas a las observadas en pacientes con SHR no relacionado con infección, lo que indica que la patogénesis de la insuficiencia renal progresiva en los cirróticos con infección es la misma que la del SHR.

Sin embargo, el concepto más importante del SHR surge de los estudios sobre nuevas estrategias terapéuticas. Dado que el SHR tipo 1 se asocia con un deterioro rápido de la función hepática con aumento de la bilirrubinemia y del tiempo de protrombina, se lo ha interpretado como una manifestación de la insuficiencia hepática terminal. El hecho que el SHR tipo 1 puede mejorarse mediante el uso de vasoconstrictores o por el SPIT y a que la regresión del SHR puede asociarse con mayor supervivencia, “representa un cambio importante en nuestro conocimiento del síndrome.”

En conclusión, los autores afirman que el principal mecanismo patogenético en el SHR tipo 1 es un deterioro potencialmente reversible de la función circulatoria sistémica, sobre todo debido a la vasodilatación esplácnica y a la vasoconstricción renal, con frecuencia desencadenadas por un factor precipitante. Además de la insuficiencia renal, el síndrome puede asociarse con otras disfunciones orgánicas, como el descenso del gasto cardíaco, la insuficiencia renal y la encefalopatía.

Mecanismos patogenéticos del síndrome hepatorrenal

SRAA: sistema renina-angiontensina-aldosterona; PBE: peritonitis bacteria espontánea

Tratamiento del síndrome hepatorrenal

Se han desarrollado nuevos tratamiento del SHR para expandir el volumen sanguíneo cerebral aumentando al mismo tiempo el volumen plasmático y reduciendo la intensa vasodilatación periférica. Los autores sostienen que esta estrategia no es enteramente nueva, ya que en 1967, Tristani y Cohn demostraron que la infusión de dextrano mejoraba el gasto cardíaco y la perfusión renal en los pacientes cirróticos oligúricos. Dieciocho años después, Shapiro y col. demostraron que, en los pacientes cirróticos con ascitis, la excreción de agua y sodio por orina mejoraba con la administración de noradrenalina y las maniobras destinadas a expandir el volumen sanguíneo central (inmersión en agua). Sin embargo, los resultados de importancia clínica solo se han obtenido recientemente con el uso de albúmina y vasoconstrictores. El mecanismo por el cual los vasoconstrictores y la albúmina mejoran el índice de filtración glomerular (IFG) en pacientes con SHR no se conoce bien. Sin embargo, la administración de terlipresina a pacientes con SHR aumenta la presión sanguínea y provoca un descenso importante de la actividad de la renina plasmática, y un aumento del IFG, lo que en forma indirecta indica que se produce una corrección de la disfunción circulatoria.

Es posible que los análogos de la vasopresina provoquen vasoconstricción del lecho esplácnico, permitiendo así la redistribución del volumen sanguíneo a ciertos órganos extraesplácnicos, incluyendo el compartimiento central y los riñones. El relleno del compartimiento central provoca la inhibición de los sistemas nervioso simpático y renina angiotensina, inclinando la curva autorreguladora hacia la izquierda y haciendo que el flujo sanguíneo renal y el IFG respondan más a las modificaciones de la presión arterial. Tradicionalmente, la albúmina siempre ha sido considerada un recurso para mejorar la función circulatoria en la cirrosis, a través de la expansión del volumen sanguíneo central y el aumento del gasto cardíaco. En general, los últimos estudios han demostrado que la administración de albúmina a pacientes cirróticos con PBE causa vasoconstricción arterial e hipertensión arterial, probablemente por la capacidad de la albúmina de unirse a los vasodilatadores. Por lo tanto, expresan los autores, es posible que una mejoría de la función renal en los pacientes con SHR tratados con vasoconstrictores y albúmina se deba a los efectos sumados que tienen los dos compuestos sobre la circulación arterial periférica.
 
Profilaxis del síndrome hepatorrenal

Basados en los resultados de algunos estudios, los autores sostienen que la profilaxis con albúmina debería quedar restringida a los pacientes con SHR tipo 1 y PBE, pero se requieren estudios para definir mejor la dosis óptima. 

Vasoconstrictores y albúmina

Hace ya 35 años se propuso el uso de un análogo de la vasopresina para mejorar el flujo sanguíneo renal en los pacientes cirróticos. Se ha comprobado que la infusión de ornipresina mejora moderadamente el IFG, pero el fármaco fue infundido solo 4 horas, lo que no permitió la evaluación de los efectos a largo plazo. Otros dos estudios demostraron que la administración prolongada (1 a 2 semanas) de ornipresina combinada con albúmina o dopamina, normalizó la creatininemia en muchos pacientes con SHR de tipo 1. Es de destacar que la recurrencia de la insuficiencia renal solo ocurrió después de la suspensión del tratamiento, y en los pocos casos en los que se reinstaló un segundo curso terapéutico, el resultado fue exitoso. Sin embargo, dicen, el efecto adverso más frecuente de la ornipresina fue la complicación isquémica.

Por lo tanto, la difusión del uso clínico de los vasoconstrictores en pacientes con SHR solo tuvo lugar con el advenimiento de compuestos más seguros como la terlipresina, un análogo de la vasopresina con actividad más prolongada, y el agonista α2 midodrina combinado con octreotida. Los estudios sobre el uso de terlipresina muestran que:

a) aunque el IFG raramente alcanza niveles normales, un período corto de tratamiento con terlipresina mejora la función renal hasta en el 65% de los pacientes con SHR tipo 1

b) es probable que la efectividad de la terlipresina aumente con la albúmina

c) en casi el 20% de los pacientes, el SHR ocurre luego de la suspensión del tratamiento, pero su reinstauración suele ser efectiva

d) en la mayoría de los casos, la hiponatremia por dilución asociada con el SHR mejora con el tratamiento con terlipresina

e) los efectos colaterales graves del tratamiento no son comunes (5-10%).

Con respecto a la supervivencia, los pacientes que se recuperaron por completo de su SHR tipo 1 por efecto de la terlipresina tienen una mejoría de la supervivencia en el corto plazo, aunque otros estudios comprobaron que las supervivencias a los 60 días del seguimiento de pacientes tratados con terlipresina más albúmina y los tratados solo con albúmina eran iguales. Por lo tanto, faltan estudios sobre la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, el uso de terlipresina para mejorar la función renal es un recurso de apoyo importante para los pacientes con SHR tipo 1 incluidos en listas de espera para trasplante hepático. En muchos trabajos, la dosis de terlipresina oscila entre 0,5 y 1 mg/4-6 horas. Este régimen se mantuvo hasta la reversión del SHR, la cual ocurrió hacia la segunda semana de tratamiento. En otros estudios, la dosis inicial para pacientes sin una respuesta rápida fue 2 mg/4-6 horas. La dosis diaria de albúmina fue de 20 a 40 g, precedida en algunos estudios por una carga de 1g/kg de peso corporal. Algunos consideran la presión venosa central para establecer y titular las dosis de albúmina y prevenir la sobrecarga líquida.

La experiencia con midodrina es más limitada. Hasta el momento, solo hubo dos estudios piloto en los que se uso la midodrina combinada con octreotida para mejorar el efecto de la vasoconstricción esplácnica, pero las dosis y las vías de administración fueron bastante diferentes. Dado que la octreotida sola no influye sobre el IFG en los pacientes con SHR, se deduce que la acción más importante sobre el IFG proviene de la
midodrina.

Un estudio piloto estudió la acción de una infusión de noradrenalina combinada con albúmina y furosemida con buenos resultados. La noradrenalina es más barata y disponible que la terlipresina, pero se cree que tiene mayor tendencia a inducir arritmias cardíacas. Por lo tanto, el papel de la noradrenalina en pacientes con SHR tipo 1 requiere más estudios, sobre todo comparativos con la terlipresina o la combinación de midrodrina y octreotida.
 
El efecto del SPIT ha sido poco estudiado en el SHR. De los trabajos consultados, surge que:

a) en la mayoría de los pacientes con SHR tipo 1, después del SPIT se nota una supresión pronunciada  de los sistemas vasoactivos endógenos, en particular del sistema renina angiotensina, y un descenso de los niveles de creatinina. El descenso de la creatinina fue más lento que cuando se utiliza terlipresina más albúmina.

b) la recurrencia del SHR fue rara, siempre que el shunt funcionara bien.

c) la encefalopatía hepática fue una complicación frecuente del SPIT pero fue manejada adecuadamente con tratamiento médico.

d) el SPIT casi siempre indujo una reducción del volumen de la ascitis.

e) la resolución del SHR tipo 1 por el SPIT puede mejorar la supervivencia.

f) el tratamiento secuencial con vasoconstrictores y albúmina seguido de SPIT podría utilizarse como un tratamiento alternativo para aumentar la probabilidad de beneficios a largo plazo.

g) aunque el SPIT puede mejorar la función renal y la ascitis refractaria en pacientes con SHR tipo 2, su efecto sobre la supervivencia todavía no ha quedado establecido.