Actualización de la terapia con retinoides en el acné

El acné es una enfermedad extremadamente común con una prevalencia del 80-85% en adolescentes. Persiste en la adultez en el 12% de las mujeres mayores de 25 años y en el 3 % de las personas entre 35-44 años. Para prevenir cicatrices, casi el 15-30 % de los pacientes con acné necesitan tratamiento médico intenso.
En los últimos 20 años, se descubrieron numerosas medicaciones de uso tópico y sistémico para el tratamiento del acné. Estudios de los últimos años ayudaron a entender la compleja inmunofisiopatología de la enfermedad; no obstante el conocimiento acerca de la secuencia de eventos que conducen al inicio del acné no está del todo claro y es controversial. Los factores fisiopatológicos más notables que influyen en el desarrollo del acné son: hiperplasia de la glándula sebácea con hiperseborrea, alteraciones en el crecimiento y diferenciación de los queratinocitos foliculares, colonización del folículo por Propionibacterium acnes como así también inflamación y reacciones inmunes.

La lesión primaria del acné es el microcomedón. Representa la lesión precursora central que evoluciona a pápulas y pústulas. Los factores patogénicos que inducen microcomedones son la hiperseborrea, hiperproliferación y diferenciación aberrante del epitelio folicular. A nivel microscópico, la formación de microcomedones se asocia con la activación de células endoteliales vasculares y fenómenos inflamatorios, que sostienen la hipótesis que el acné puede representar una enfermedad inflamatoria genuina.
Es esencial evitar la formación de microcomedones en la prevención y control terapéutico del acné. Los retinoides inhiben la formación y reducen el número de microcomedones en forma dosis dependiente al igual que las lesiones no inflamatorias e inflamatorias. Varios retinoides también ejercen actividad inmunomodulatoria directa. La mayoría de los pacientes con acné se benefician con el uso de retinoides, como agente tópico o isotretinoína oral para el tratamiento de casos resistentes.

Retinoides tópicos:

Los retinoides tópicos se utilizan desde 1962, y la primera sustancia estudiada fue la tretinoina. Los efectos biológicos son mediados y regulados por receptores hormonales nucleares (el receptor del ácido retinoico RAR y receptor retinoide X RXR y proteínas de unión citosólicas. Cada familia de receptores incluye 3 subtipos (alfa, beta y gamma) que induce la expresión o down regulation de genes target de una manera dependiente del ligando.
Los retinoides más usados para el tratamiento tópico del acné son la tretinoina y el adapalene. Otros son: tazarotene, isotretinoína, entre otros.

Mecanismo de acción:

Los retinoides influyen en la proliferación y diferenciación celular y por lo tanto revierten la descamación anormal afectando el turn over del epitelio folicular. Esto conduce a la expulsión de comedones maduros (abiertos y cerrados) y la supresión de formación de microcomedones. El cambio en el microclima en el folículo pilosebáceo por la prevención de la microcornificación promueve un ambiente no favorable para el P acnes y mejora la penetración de otras drogas tópicas.  Varios estudios han demostrado la actividad antiflamatoria directa de los retinoides tópicos.  Ensayos in vitro revelaron que adapalene estaba asociado con mayor inhibición de la lipoxigenasa y producción de leucotrienos comparado con tretinoina, isotretinoína, y etretinato. 
Tanto el adapalene como la tretinoina modulan la respuesta inhata inhibiendo la expresión de receptores toll-like tipo 2 (TLR-2) en monocitos.  Los retinoides modulan la expresión de factores de trascripción, como el AP-1, que regula la expresión genética de factores de crecimiento (ejemplo: factor de crecimiento del endotelio vascular) y enzimas de degradación (metaloproteasas) involucradas en la respuesta inflamatoria.  Los retinoides están involucrados en la inducción de apoptosis por una variedad de mecanismos ya sea asociados en forma independiente o dependiente de los receptores de unión de retinoides.
Estos resultados ayudan a explicar la reducción significativa de lesiones inflamatorias observadas en ensayos clínicos controlados realizados con adapalene, tretinoina y tazarotene.

Experiencia Clínica:

Los retinoides utilizados más comúnmente en Europa son: tretinoina, adapalene e isotretinoína tópica.  El retinaldehído está disponible en preparaciones cosméticas.  Los retinoides tópicos disponibles en la terapia del acné difieren en sus efectos antiinflamatorios y tolerancia.  El uso de tretinoina ha sido limitado por irritación cutánea, eritema, descamación, sensación de quemazón y prurito, particularmente en pacientes con piel sensible.  Para mejorar estas reacciones la tretinoina ha sido reformulada.  Las nuevas formulaciones con igual efectividad y mejor tolerancia incluyen la preparación de tretinoina en micro esferas.

Los retinoides tópicos sintéticos de tercera generación incluyen al adapalene, un derivado del acido retinoico aprobada para el tratamiento del acné en 1996 y el tazarotene aprobado en 1997.  El adapalene está disponible en gel al 0.1%, en crema y solución y el tazarotene en 0.05% y 0.1% en gel y crema.
Un meta análisis de cinco ensayos bien controlados estudiando mas de 900 pacientes demostraron la eficacia equivalente de adapalene 0.1% y tretinoina 0.025% con una reducción media de las lesiones de acné del 49-79% en los pacientes que recibían adapalene y 37-80% en aquellos que recibieron tretinoina durante 12 semanas.  En otro estudio se comparó el adapalene gel al 0.1% y tretinoina al 0.05% en gel presentando mayor eficacia la tretinoina.  Con respecto a la tolerancia las reacciones adversas cutáneas producidas por el  adapalene son las mismas que las que presenta la tretinoina, pero en menor frecuencia y severidad.
El tazarotene 0.1% tópico, aprobado para el tratamiento del acné solo en Estados Unidos, ha demostrado mayor eficacia que el adapalene al 0.1% y la tretinoina al 0.025% en gel con respecto a la reducción de las lesiones de acné no inflamatorias e inflamatorias.  No obstante la tolerancia cutánea fue significativamente menor que con el adapalene.

La isotretinoína tópica está disponible en gel y ha demostrado eficacia clínica comparable a la que presenta la tretinoina o el adapalene, causando menor irritación cutánea que la tretinoina y más irritación que el adapalene.  La reducción de lesiones no inflamatorias luego de un periodo de tratamiento de 12-14 semanas fue entre el 46 y 78% y la reducción de las lesiones inflamatorias fue el 24 al 55%.

Recomendaciones del Manejo Clínico

La tolerabilidad y actividad antiflamatoria del adapalene y las nuevas formulaciones del ácido retinoico, permiten el uso de estos agentes como medicaciones de primera línea en la mayoría de las formas de acné.  Dependiendo del grado de inflamación y severidad, el retinoide tópico debería combinarse con antibióticos tópicos y/o peróxido de benzoilo (formas inflamatorias leves a moderadas), o antibióticos orales (formas moderadas a severas.  La combinación de retinoides con agentes anti-microbianos tópicos o sistémicos producen resultados más rápidos y reducciones significativas de las lesiones de acné, comparados con la monoterapia.

Cuando se produce mejoria de las lesiones de acné inflamatorio (más del 60%) durante el uso de la terapia combinada tópica, se debería suspender el antibiótico y continuar con el retinoide para mantener la remisión.  Los retinoides se utilizan para la terapia de mantenimiento debido a su eficacia antiacné sin efectos indeseables durante del tratamiento a largo plazo y debido a que previene la formación de microcomedones.  Luego de la suspensión del tratamiento con retinoides, el número de microcomedones aumenta, esto podría explicar las frecuentes recaídas luego de una terapia inicial exitosa.
Debido a que la mayoría de las personas tienen una historia de acné de más de 4 años, se sugiere un régimen de terapia de mantenimiento.  Estudios recientes apoyan la eficacia de un retinoide tópico para esta estrategia: el adapalene al 0.1% fue significativamente mejor que la no terapia para mantener la remisión, luego de haber recibido una terapia inicial combinada con clindamicina tópica al 1%.  Si esta presente la inflamación, el retinoide puede combinarse con peróxido de benzoilo para prevenir la resistencia bacteriana durante el tratamiento a largo plazo.

Otro beneficio de los retinoides tópicos es la reducción de la hiperpigmentación post-inflamatoria.  Esto es de particular interés en pieles oscuras tipo 4 y 5 en las que la producción de melanina puede incrementarse y desarrollar áreas hiperpigmentadas luego de una injuria.
El adapalene y la tretinoina se clasifican como drogas categorías C durante el embarazo.  El tazaratene es categoría X por lo que requiere descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento tópico.