Los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) tienen riesgo incrementado de presentar enfermedad coronaria. Los estudios de observación mostraron que, en mujeres posmenopáusicas, la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos solos o en combinación con progestinas se asoció con menor frecuencia de aterosclerosis carotídea, valorada por ultrasonografía. Por su parte, en un estudio aleatorizado, el tratamiento con estradiol sin oposición se acompañó de menor progresión de la enfermedad de las carótidas, a lo largo de 2 años de observación.

La influencia del tratamiento con estrógenos no conjugados sobre la evolución de la EAP no se analizó con anterioridad. Sin embargo, en 2 trabajos, el uso de estrógenos en combinación con medroxiprogesterona no influyó sobre la evolución clínica de la EAP. La falta de efecto se constató tanto en mujeres posmenopáusicas sanas como en pacientes con enfermedad coronaria. En esta oportunidad, los autores evaluaron la influencia del tratamiento con estrógenos no conjugados sobre la incidencia de EAP en el contexto de la Women’s Health Initiative.

Métodos

El estudio abarcó 10 739 mujeres de 50 a 79 años sometidas a histerectomía y asignadas a placebo o a 0.625 mg diarios de estrógenos equinos conjugados (EEC) por vía oral. La presencia de EAP al inicio de la investigación se estableció en función del antecedente de revascularización de la carótida o de vasos de extremidades inferiores. El antecedente de infarto de miocardio o de revascularización coronaria definió la existencia de enfermedad coronaria. Cada 6 meses, las participantes comunicaron el número de visitas de urgencia y los procedimientos de revascularización a los que fueron sometidas. La EAP incidente se definió en pacientes que debieron ser internadas durante la noche por síntomas o para alguna intervención. La enfermedad de las carótidas, el aneurisma de aorta abdominal y la enfermedad arterial de extremidades inferiores definieron EAP.

Resultados

El Women’s Health Initiative Estrogen Alone incluyó 5 310 mujeres tratadas con EEC y 5 429 asignadas a placebo. Las características de base de las participantes de ambos grupos fueron similares. Al inicio de la investigación, el 4.1% refirió enfermedad coronaria y el 0.8%, EAP. El 7.7% utilizaba estatinas, el 20.6% recibía aspirina y el 34.8%, antiinflamatorios no esteroides. Ninguna paciente recibía clopidogrel.

Se produjeron 104 eventos de EAP en las pacientes del grupo activo y 81 en las del grupo placebo. Entre las mujeres sin enfermedad coronaria y sin EAP al inicio, la incidencia de lesiones en las carótidas, en las extremidades inferiores y en la aorta abdominal fue baja (0.12%, 0.06% y 0.02% por año, respectivamente). En las pacientes con patología al comienzo del estudio, la incidencia fue de 0.63%, 0.51% y 0.12% por año, en igual orden. Al considerar todos los hallazgos de EAP (de carótidas, de miembros inferiores y de aorta), el riesgo tendió a ser más alto entre las participantes asignadas a EEC (hazard ratio [HR]: 1.32). El HR de lesiones de las carótidas fue de 1.19 y para las extremidades inferiores fue de 1.41; en tanto que al combinar los valores para extremidades inferiores y aorta abdominal, el HR fue de 1.63. En el análisis de sensibilidad, el HR de lesiones por EAP total fue de 1.28; por enfermedad de las carótidas, de 0.98 y por obstrucción de extremidades inferiores o de aorta abdominal, de 2.02.

Al evaluar la frecuencia de eventos por año de seguimiento no se registró un incremento temprano en el HR de eventos de EAP total, de carótidas o asociados con enfermedad de extremidades inferiores. Se efectuó análisis por subgrupos según las características clínicas y demográficas de base (edad, grupo étnico, hipertensión, diabetes, tabaquismo, índice de masa corporal, enfermedad preexistente y tratamiento con estatinas y antiinflamatorios no esteroides). Aunque no se registró un patrón de riesgo asociado con el uso de EEC y el grupo de edad en décadas, cabe mencionar que sólo el 11% de los episodios de EAP apareció en mujeres de 50 a 59 años al inicio del estudio. Las mujeres que llevaban menos años desde la histerectomía presentaron mayor riesgo asociado con el uso de EEC. No obstante, al considerar otras definiciones de posmenopausia no se detectó un patrón neto de riesgo y tiempo desde la menopausia.

Las mujeres sin hipertensión al inicio del estudio tuvieron mayor riesgo relativo de EAP en relación con el uso de EEC; el riesgo también tendió a ser más alto en mujeres sin diagnóstico de diabetes. En cambio, no se constató ninguna interacción significativa entre el efecto asociado con los EEC en otros grupos de menor riesgo aterosclerótico (no fumadoras, pacientes tratadas con estatinas y mujeres sin enfermedad coronaria al inicio).

Discusión

En las 10 739 mujeres posmenopáusicas sometidas previamente a histerectomía y con 63.6 años en promedio, el HR para episodios de EAP en relación con el uso de EEC durante 7.1 años de seguimiento fue de 1.23. El aumento del riesgo obedeció predominantemente a la mayor incidencia de enfermedad de extremidades inferiores y de aneurisma de aorta abdominal en pacientes que recibieron EEC. Los resultados difieren de los obtenidos en el Estrogen Plus Progestin y en el Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), en los que se comparó el efecto de los EEC con medroxiprogesterona o placebo. En ambas investigaciones, la incidencia de EAP fue semejante en ambos grupos.
En el HERS, señalan los autores, la EAP se definió según los procedimientos de revascularización o por la necesidad de amputación. Al aplicar los criterios de definición del HERS en el presente estudio se identificaron 46 casos de lesiones carotídeas en el grupo asignado a EEC y 37 en el grupo placebo (HR: 1.27). Al utilizar la definición del HERS para compromiso arterial de extremidades inferiores se identificaron 31 lesiones en el grupo activo y 20 en el grupo placebo (HR: 1.60). Los HR son semejantes a los observados con las definiciones de la Women’s Health Initiative.

Se sugirió que los EEC podrían promover aterosclerosis en pacientes con más riesgo; por ejemplo, en aquellas sometidas a histerectomía y con otros elementos contribuyentes. De hecho, en el presente estudio, la administración de EEC incrementó el riesgo de EAP, incluso en pacientes con bajo riesgo de aterosclerosis. El mecanismo involucrado tal vez se asocie con la inducción de un estado de inflamación: se ha observado que los EEC y los estrógenos, en combinación con medroxiprogesterona, elevan la concentración de proteína C reactiva. Asimismo, el aumento de las metaloproteinasas de la matriz inducido por el tratamiento hormonal podría acompañarse de desestabilización de la placa de ateroma. Los resultados de la presente investigación confirman que los EEC, al igual que los estrógenos más medroxiprogesterona, no confieren protección contra la aparición o la progresión de la EAP.

Los EEC incrementaron el riesgo de enfermedad de extremidades inferiores y de aneurisma de aorta abdominal. Las guías de 2004 de prevención de la enfermedad cardiovascular en mujeres consideraron los estrógenos no conjugados como una intervención clase III con aval de nivel C (opinión de expertos, estudios de casos). Sin embargo, señalan los expertos, la información en conjunto sugiere que los EEC no se asocian con protección y que, además, podrían ser dañinos en términos de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y EAP.