Mayor mortalidad cardiovascular en pacientes con hiperfosfatemia

El fósforo es una entidad bioquímica importante. Por ejemplo, el trifosfato de adenosina es la molécula responsable de la transferencia intracelular de energía, el monofosfato de adenosina cíclico y el monofosfato de guanosina cíclico son segundos mensajeros que regulan muchos procesos bioquímicos; la adición y la eliminación de fósforo a muchas enzimas cambian su actividad catalítica; las hélices de DNA y de RNA están compuestas por fósforo unido a azúcares; el 2,3-difosfoglicerato es un regulador importante en la disociación del oxígeno de la hemoglobina; el fósforo es un componente de coenzimas fundamentales como el dinucleótido de nicotinamida adenina, como así es un componente integral de moléculas estructurales como las fosfoproteínas y los fosfolípidos.

Por lo tanto, parecería que la regulación del contenido de fósforo corporal debe tener una relación homeostática importante, y los límites relativamente estrechos de las concentraciones fisiológicas del fósforo sérico hablarían a favor de este concepto. El fósforo está siempre presente en las dietas del mundo occidental. En el corto plazo, las concentraciones séricas de fósforo están determinadas por el contenido en la dieta, la absorción gastrointestinal, el intercambio entre los espacios intracelular y extracelular y, la excreción urinaria. El balance a largo plazo requiere que la excreción del fósforo urinario sea igual a su absorción en el tracto gastrointestinal.

El fósforo es filtrado libremente por el glomérulo y una gran proporción es reabsorbida en los túmulos renales, un proceso regulado por los niveles de parathormona (PTH) circulante. En este modelo simple, la pérdida de la función tubular o glomerular provoca, al principio, una hipofosfatemia que es seguida por una hiperfosfatemia. Aunque las mutaciones que alteran la función tubular pueden provocar hiperfosfatemia, es un hecho raro. En general, se acepta que la mayoría de los casos de hiperfosfatemia está causada por una inadecuada función glomerular.

La hiperfosfatemia y el producto fosfocálcico se asocian con mayor mortalidad por enfermedad cardiovascular en los pacientes con nefropatía crónica y enfermedad cardiovascular previa. Sin embargo, no se sabe si los niveles de fósforo sérico influyen sobre el riesgo vascular en individuos sin nefropatía terminal o enfermedad cardiovascular.

Los niveles de fósforo sérico se hallan de límites cercanos en los individuos sanos porque el fósforo inorgánico representa un papel fisiológico fundamental en la producción de energía, el transporte de membrana y las señales de transducción. Datos experimentales y clínicos recientes muestran que la hiperfosfatemia es un factor importante en la patogénesis de la enfermedad vascular. Los modelos animales con alteraciones genéticas logradas por ingeniería que modifican la absorción renal e intestinal del fósforo se asocian con un fenotipo caracterizado por hiperfosfatemia, envejecimiento prematuro y arteriosclerosis con calcificación vascular.

Varios estudios clínicos han demostrado que en el paciente con nefropatía crónica e hiperfosfatemia y mayor producto fosfocálcico, la aterosclerosis y la calcificación coronaria son más intensas, y tienen mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y por enfermedad cardiovascular. Un estudio de Tonillo y col. comprobó una asociación entre el nivel máximo normal de fósforo con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular durante un seguimiento de 5 años en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio e hiperlipidemia pero con función renal normal. En algunos informes, los polimorfismos del gen Klotho se han asociado con un perfil de factor de riesgo adverso, y con coronariopatía, pero estos hallazgos no fueron confirmados en otros estudios.

Las investigaciones sugieren la posibilidad de que los niveles de fósforo sérico pueden influir sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular en individuos asintomáticos libres de enfermedad cardiovascular o renal crónica, de la población general.

En este estudio, los autores proponen un contexto nefrológico y no nefrológico de acción del fósforo ya que introducen un factor de riesgo cardiovascular nuevo que puede ser pasible de intervención. En este estudio se hizo el seguimiento de participantes descendientes del estudio Framingham durante un promedio de 16,1 años y se comprobaron asociaciones dosis dependientes importantes entre los niveles de fósforo sérico y la evolución cardiovascular, aún dentro de límites de referencia convencionales. Para el análisis principal se excluyeron los sujetos con filtrado glomerular inferior a 60 mL/min/1,73 m2 de creatinina o, enfermedad cardiovascular preexistente. Los autores afirman que el estudio es importante por varias razones, entre ellas las características de la comunidad, la estandarización de la evaluación a la exposición, la capacidad para hacer el ajuste con los factores de riesgo cardiovascular clásicos y la precisión para establecer la evolución.

Objetivo

Los autores investigaron la correlación clínica de los niveles de fósforo sérico y los niveles relacionados ce fósforo y calcio séricos con la incidencia de enfermedad cardiovascular utilizando una muestra de la comunidad de individuos sin enfermedad cardiovascular o renal.

Métodos

Se realizó la evaluación prospectiva de 3.368 descendientes de participantes del estudio Framingham, con una edad promedio de 44 años, siendo el 51% mujeres. Estos individuos no presentaban enfermedad cardiovascular ni neuropatía crónica. El análisis estadístico se hizo mediante el modelo Cox para relacionar los niveles de fósforo sérico y de calcio en relación con la incidencia de enfermedad cardiovascular.

Resultados

Durante el seguimiento de una duración promedio de 16,1 años hubo 524 cuadros de enfermedad cardiovascular (159 de los cuales fueron mujeres). En el análisis multivariado y el ajuste con los factores de riesgo establecidos y adicionalmente por la índice de filtrado glomerular y los niveles de hemoglobina, albúminemia, proteinuria y proteína C reactiva, se comprobó que la hiperfosfatemia se asoció con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.

Estos hallazgos se siguieron constatando aun en los modelos de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular calculados cada 4 años y con el análisis limitado a individuos sin proteinuria y un filtrado glomerular mayor de 90 mL/min/1,72m2. La calcemia no se correlacionó con el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Principales hallazgos

- En el análisis de sección cruzada, la fosfatemia demostró una relación interesante con los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, correlacionándose en forma positiva con la edad y la relación de colesterol total/HDL colesterol pero en forma negativa con el índice de masa corporal y la presión arterial sistólica. 
- La fosfatemia (y el producto calcio/fósforo) se asoció con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en diversos modelos de análisis estadísticos. La fosfatemia superior a 2,5 mg/dL se asoció con un 55% más de riesgo de enfermedad cardiovascular. 
- La calcemia no se correlacionó con cuadros de enfermedad cardiovascular en ninguno de los modelos. Dada la muy elevada correlación de la fosfatemia con el producto fosfocálcico y la falta de asociación de la calcemia con el riesgo de enfermedad cardiovascular, la asociación del producto fosfocálcico con el riesgo de enfermedad cardiovascular fue atribuida al nivel del fósforo sérico. 

Mecanismos

Se han propuesto varios mecanismos para explicar la asociación entre los niveles de fósforo sérico y el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular:
 
1) En algunos estudios se comprobó que los niveles elevados de fósforo sérico inhiben la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D. Se cree que esta última disminuye la contractilidad cardíaca y aumen