Asma grave en adultos

La mayoría de los pacientes con asma sufren el grado leve a moderado de la enfermedad, la cual se controla bien con una combinación de fármacos antiinflamatorios, en especial corticosteroides y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2. Sin embargo, en aproximadamente el 10% de los pacientes, el asma sigue siendo sintomática a pesar del tratamiento con dosis elevadas de corticosteroides inhalados y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 de acción prolongada.

Los pacientes con asma refractaria tienen una gran alteración de su estilo de vida y hacen un uso desproporcionado de los recursos de atención médica (internaciones, visitas sin turno, guardias de urgencia). En 2000, la American Thoracic Society informó las conclusiones consensuadas de especialistas sobre la definición de asma siguiente criterios mayores y menores. No obstante, Moore y Peters hicieron notar que esa definición no estuvo sujeta a una evaluación prospectiva (panel). Al incorporar el uso de atención médica en la definición se pueden identificar los pacientes con mayor morbilidad. Por ejemplo, una internación previa por asma aumenta 10 veces el riesgo de mortalidad por la misma causa. 

El asma grave de un número de pacientes es eminentemente tratable pero su diagnóstico sigue siendo erróneo, o se subdiagnostica o recibe un tratamiento inadecuado. La gravedad del asma puede también resultar del mal cumplimiento del tratamiento, sobre todo por temor a los efectos secundarios de los corticosteroides inhalados o dificultades en el uso de los dispositivos para inhalar. Estos factores deben ser controlados antes de hacer el diagnóstico de asma refractaria. La supervisión del uso de corticosteroides orales y el tratamiento por un especialista suelen ser suficientes para detectar el tratamiento subóptimo y corregir ese problema.

Subfenotipos

La mayoría de los casos de asma leve a moderada se asocia con atopía, pero en la mayoría de los fenotipos graves y crónicos aparecen otras características. El asma refractaria es un trastorno heterogéneo que puede ser subdividido por sus características etiológicas, clínicas, fisiológicas o fisiopatológicas. Aunque la mayoría de los casos de asma grave comienza en la primera infancia como sibilancias persistentes asociadas con atopía, en general, el asma que comienza en la edad adulta no es alérgica y suele ser mal diagnosticada debido a que posee algunas características de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

La anatomía patológica del asma de comienzo tardío es similar a la de la forma alérgica clásica con signos de inflamación con células T-helper-2 y remodelación tisular en ambas formas de la enfermedad. Estas características también se presentan en el asma infantil desde su inicio, lo cual indica que desde el comienzo, la enfermedad es más que solo la inflamación de la vía aérea.

El humo del cigarrillo también es un factor importante que contribuye con la gravedad del asma, aumentando la resistencia a los corticosteroides y estimulando una respuesta neutrofílica intensa. El objetivo principal para clasificar los subfenotipos del asma grave es contar con una guía terapéutica y pronóstica. 

Factores que favorecen la gravedad del asma

En la mayoría de los casos, existen muchos factores responsables del asma de difícil tratamiento. Muchos de los factores de riesgo que contribuyen con la cronicidad de la enfermedad también son disparadores del empeoramiento y las exacerbaciones, indicando la existencia de interacciones complejas con el ambiente.

Exposición a factores ambientales

Aunque la atopía es menos común en el asma grave, según la encuesta European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma (ENFUMOSA), está presente en alrededor del 60% de los pacientes en quienes los alergenos perennes, como los ácaros del polvo domiciliario, las cucarachas y los hongos (especialmente las especies Aspergillus y Alternaria), son responsables de la progresión de la enfermedad.

La aspergilosis alérgica broncopulmonar es un subtipo de asma raro pero importante porque sin tratamiento puede provocar bronquiectasias. Sin embargo, aun en presencia de atopía, el asma grave es menos dependiente de la exposición a los aeroalergenos, como a otros factores ambientales, como la infección y la exposición a los polutos del aire. La excepción es el asma ocupacional, la cual puede ser clasificada como dependiente de la inmunoglobulina E¾por ej., ácido anhídrido, por levadura o de panadero¾o no dependiente de la inmunoglobulina E¾por ej., por diisocianatos.

El asma de comienzo tardío está relacionada con la exposición ocupacional y ante su sospecha se deben tomar las medidas adecuadas por confirmar este diagnóstico, como el monitoreo del flujo pico espiratorio en el ambiente laboral y fuera de él. El humo del cigarrillo también provoca asma grave, causando en su evolución más síntomas, exacerbaciones más graves y frecuentes y una declinación acelerada de la función pulmonar basal.

Efectos adversos de los fármacos

La vía aérea de los asmáticos es altamente dependiente de la estimulación continua de los receptores adrenérgicos ß2 y el resultado de la administración de bloqueantes ß puede ser la evolución hacia el asma grave refractaria a los agonistas de los receptores adrenérgicos ß2. El asma es, por lo tanto, una contraindicación de esta clase de fármacos.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y la adenosina indicados en las enfermedades cardiovasculares también se asocian con deterioro del asma. Sin embargo, la aspirina y los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son los que presentan los problemas más comunes y difíciles.

La intolerancia a la aspirina ha emergido como un factor de riesgo prominente de asma grave tanto en ENFUMOSA como en el estudio TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens). En otro estudio realizado en 500 pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, el 51% requirió corticosteroides orales y el 24% corticosteroides inhalados en los 2 meses previos.

En el estudio TENOR, la intolerancia a la aspirina fue un predictor del mayor nivel de obstrucción persistente de la vía aérea. La intolerancia a la aspirina se puede presentar en una tríada, con rinitis, rinorrea y asma y se asocia con un exceso de formación de cisteinil leucotrieno.

El asma por intolerancia a la aspirina es cuatro veces menos común en los niños que en los adultos, aunque en parte podría tener una base genética con variaciones polimórficas en las enzimas que sintetizan el cisteinil leucotrieno y sus receptores.

Aunque son muchos los AINE que pueden desencadenar un empeoramiento del asma en pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, esos fármacos están restringidos a los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (indometacina, ibuprofeno) porque los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (celecoxib, refecoxib) no presentan estos efectos adversos.

Cada vez hay mayor evidencia de que por inhibición de la ciclooxigenasa-1 desaparece en la vía aérea el efecto protector ejercido por la prostaglandina endógena E2 sobre la generación de leucotrienos por los mastocitos, eosinófilos y macrófagos. Como sería de esperar, los pacientes con asma por intolerancia a la aspirina suelen responder al tratamiento con antagonistas del receptor de cisteinil leucotrieno como el montelukast.

Otros factores que han sido asociados con el asma grave son la apnea obstructiva del sueño y la disfunción de las cuerdas vocales. Ambos diagnósticos requieren un nivel de sospecha elevado y pruebas fisiológicas especiales para confirmar su presencia.

Psicopatología

El asma grave ha sido siempre asociada con trastornos psicológicos y psiquiátricos, considerados factores de riesgo importantes en relación con las visitas frecuentes a guardias de emergencia y la mortalidad por asma con depresión, ansiedad, pánico o miedo, y problemas de conducta que afectan en forma adversa el control de la enfermedad. El asma y su psicopatología pueden potenciarse mutuamente a través de vías psicofisiológicas directas, la falta de cumplimiento del tratamiento, la exposición a disparadores del asma y una percepción reducida de los síntomas asmáticos.

Factores endocrinos

El asma grave es dos a tres veces más común en las mujeres que en los hombres, como se demostró en los estudios ENFUMOSA y TENOR. Cuando el asma comienza en la niñez, es más común en los varones, pero durante el comienzo de la adolescencia, el asma grave predomina en las mujeres, persistiendo esta prevalencia hasta la edad adulta.

La mayor prevalencia en el hombre que en la mujer del asma de comienzo en la edad adulta y del asma grave probablemente tenga relación con factores endocrinos, como lo indica su estrecha asociación con el ciclo menstrual, mientras que durante el embarazo, el asma suele mejorar, en especial en el segundo y tercer trimestres. También se ha comprobado que existe un polimorfismo genético del receptor estrogénico relacionado con la gravedad de la enfermedad, lo que presta una base genética a algunos de los efectos endocrinos nombrados.

La tirotoxicosis es un factor endocrino bien conocido que provoca el descontrol del asma. La obesidad es un factor de riesgo recientemente reconocido, tanto para el asma como para su gravedad, en especial en las mujeres; como contrapartida, se ha comprobado que el adelgazamiento mejora el control del asma. Por otra parte, en cuanto a la relación del asma con la obesidad, los factores endocrinos (leptina y otras adipocinas como la adiponectina y la resistina) también actúan sobre las células inmunológicas e inflamatorias.

Comorbilidades

La coexistencia de rinitis crónica, poliposis nasal y sinusitis influye en la gravedad del asma. Hay mucha evidencia que demuestra que el tratamiento adecuado de esas enfermedades de las vías aéreas superiores trae beneficios para el asma a través de mecanismos no bien conocidos. El concepto de “unidad de la vía aérea” desarrollado por el grupo ARIA de la OMS ha llamado la atención sobre la importancia del tratamiento integral del tracto respiratorio en cuanto al manejo del asma.

El reflujo gastroesofágico también se asocia a menudo con el asma crónica, tanto en adultos como en niños, posiblemente en relación con la proximidad de los órganos y las conexiones nerviosas. Sin embargo, dicen los autores, mientras que se ha comprobado que el tratamiento del reflujo influye poco sobre el control del asma, los resultados de dos estudios indican que los inhibidores de la bomba de protones en pacientes con reflujo sintomático mejoran el control del asma en los casos de asma grave.

Mecanismos del asma grave

Hasta hace bastante poco tiempo se consideraba que todos los casos de asma eran similares, diferenciándose solo por la gravedad y, por lo tanto, requiriendo un tratamiento que solo difería en la dosis, la vía de administración o la frecuencia de los corticosteroides y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 requeridos. Sin embargo, con la identificación de subfenotipos de asma este concepto pierde certidumbre.

Las investigaciones realizadas en los últimos 20 años han comprobado la importancia de los mecanismos alérgicos, por la intervención prominente de un subgrupo de células T (denominadas Th2-símil) que producen citocinas y quimiocinas implicadas en la regulación de la inmunoglobulina E y la maduración, reclutamiento, imprimación y activación de los mastocitos, basófilos y eosinófilos.

Las vías alérgicas que contribuyen con la disfunción de la vía aérea en el asma moderada leve son muy sensibles a los corticosteroides. No obstante, en el asma más grave, comúnmente el perfil inflamatorio se modifica y hay mayor compromiso de los neutrófilos y signos de destrucción tisular y remodelación de la vía aérea.

En el asma grave, la vía aérea tiene el aspecto de una herida crónica con signos de lesión y reparación del epitelio. Como en cualquier herida, la respuesta a la lesión crea el estímulo necesario para que el mesénquima subyacente participe en el proceso de reparación. Este proceso se hace a través de la liberación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , el factor de crecimiento transformador a (TNFa), la amfirregulina, el factor de crecimiento símil ligado a heparina, el factor de crecimiento del queratinocito, el factor de crecimiento de los fibroblastos, los factores de crecimiento símil insulina, los factores de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento transformación ß. En conjunto, estos factores promueven la remodelación y la vasculogénesis.

Ante la injuria y el estrés, el epitelio de la vía aérea responde aumentando la expresión de receptores del EGF y disminuyendo las defensas antioxidantes. La alteración de la función epitelial y el aumento de la respuesta mesenquimática pone de relieve el papel potencial de la unidad trófica epitelio-.mesénquima (UTEM), la cual se asocia con el desarrollo pulmonar y la cronicidad y remodelación de la enfermedad.

Este proceso incluye mayor depósito de matriz en la lámina reticular subepitelial de la membrana basal, la disrupción de los filamentos de elastina y la deposición de colágenos de reparación de los tipos 1, 3, 5 y 6 y de proteoglucanos, en toda la pared de la vía aérea (incluyendo el músculo liso) provocando el engrosamiento y la rigidez de la vía aérea. La relación entre el engrosamiento y la rigidez de la vía aérea con hiperreactividad se desconoce, aunque las modificaciones que presenta el músculo liso de la vía aérea parecen ser importantes.

En el asma grave, los haces espirales de músculo liso aumentan en número y tamaño y crecen hacia arriba hasta afectar las vías aéreas superiores (incluyendo la tráquea) y, en la periferia, a los bronquiolos respiratorios y los conductos alveolares. Dentro de este nuevo microambiente se modifica la capacidad para reclutar, retener y activar selectivamente a células inflamatorias como monocitos, mastocitos y neutrófilos. Por lo tanto, dicen, a pesar de la administración de dosis elevadas de corticosteroides inhalados y orales, los mastocitos persisten o aún aumentan, en especial aquellos que están dentro o en la vecindad de los haces musculares lisos de la vía aérea; muchas de estas células contienen concentraciones elevadas de TNFa.

En los pacientes que reciben dosis elevadas de corticosteroides inhalados el TNFa también aumenta en el lavado bronquioalveolar, el líquido y las biopsias de la vía aérea, en el nivel del mRNA. Los mastocitos también son una fuente importante de interleucina 13, una citocina con potencial para excitar los procesos inflamatorios y de remodelación. Los factores que mantienen la activación de la UTEM podrían incluir alergenos¾especialmente aquellos con actividad biológica como los derivados de los ácaros del polvo domiciliario, los hongos y las cucarachas¾infecciones virales recurrentes ligadas a las exacerbaciones y, los polutos del aire (de exteriores e interiores, incluyendo el humo del cigarrillo ambiente).

Respuesta a los corticosteroides

Si la dependencia a los glucocorticoides es importante para el mantenimiento del control del asma, cualquier defecto de esta vía podría ser problemático. El tratamiento con corticosteroides es eficaz solo en el 70% de la población general con asma. En el asma grave, la proporción de pacientes con menor respuesta a los corticosteroides inhalados y orales es mayor que en los pacientes con asma leve a moderada.

Son muchos los mecanismos que se han propuesto para esta refractariedad a los corticosteroides, como la activación de la citosina proinflamatoria del la proteinocinasa activada por el mitógeno p38 (la cual interfiere con la traslocación nuclear de los receptores de corticosteroides), la activación reducida de la acetilación de una lisina residual en la histona-4 de la cromatina nuclear que produce una reducción de la activación de los genes antiinflamatorios y, una mayor expresión de los receptores de corticosteroides que alternan en variantes ß y sirven como un inhibidor negativo dominante por competencia con la variante funcional completa del GRa. También se ha propuesto que las citocinas Th-2 intervienen, en parte, en el asma grave refractaria a los corticosteroides con células T CD4+ con menor capacidad de respuesta a la dexametasona para producir la citocina antiinflamatoria interleucina 10 que las células de los pacientes sensibles a los corticosteroides. La genética también podría representar un papel en la reducción de la sensibilidad a los corticosteroides.

Remodelación de la vía aérea

Todos los estudios sobre asma grave crónica han identificado un grado de obstrucción fijo del flujo de la vía aérea como una característica distintiva. Sin embargo, dicen los autores, existe un subgrupo de asma grave con vías aéreas altamente inestables y una hiperreactividad bronquial importante, detectada aún luego de la inhalación de solución salina isotónica, denominada asma débil o inestable. Estos pacientes tienen mayor riesgo de broncoconstricción grave inesperada, lo cual puede ser catastrófico. Los pacientes suelen ser jóvenes, mujeres y con mucho componente atópico.

A diferencia del asma crónica de difícil tratamiento, se acompaña por una función pulmonar basal reducida, parcialmente reversible con agonistas ß2 y se acompaña del aumento de los volúmenes pulmonares, la reducción de la capacidad vital y cierto grado de hipoxemia.

La tomografía computarizada de alta resolución muestra vías aéreas engrosadas que aumentan en proporción a la gravedad de la enfermedad y son inversamente proporcionales al nivel de hiperreactividad bronquial. Es posible que la remodelación de las vías aéreas sea un mecanismo de protección para protegerlas de la broncoconstricción repetida.

Aunque existen controversias sobre la importancia de la remodelación de la vía aérea en el asma, los factores que predisponen a una declinación acelerada de la función pulmonar a lo largo del tiempo incluyen el humo del cigarrillo, el sexo masculino, la rinosinusitis concurrente y la eosinofilia persistente del esputo.

En un estudio se comprobó que el músculo liso de la vía aérea aumenta en cantidad y se torna más superficial. Estas modificaciones del músculo liso podrían ser importantes para la función de un gen de susceptibilidad en el asma que codifica la desintegrina A y la metaloproteinasa 33 (ADAM33). Éste es un gen nuevo de susceptibilidad asmática identificado por clonación posicional, cuyo polimorfismo se asocia no solo con el asma y la hiperreactividad bronquial sino también con una declinación acelerada de la función pulmonar en su evolución en cierto sector de la población, en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, indicando que el ADAM33 interviene en la lesión y reparación crónicas de la vía aérea.

Otras anormalidades asociadas con la gravedad de la enfermedad son la pérdida de la retracción elástica y el aumento de la compliance pulmonar, ambos factores de riesgo de asma casi fatal. La remodelación de la mayoría de las vías aéreas periféricas y la pérdida de los tabiques alveolares pueden favorecer esas anormalidades. A medida que el asma se torna más grave, aparece otra característica que es la disminución de la percepción de disnea, cuyo mecanismo se desconoce. Estos pacientes tienen un riesgo muy elevado de ataque con riesgo de vida.

La mayor producción de moco es otra característica del asma, un problema que adquiere más importancia en el caso del asma grave. La metaplasia de las células caliciformes depende, en parte, de la señalización del receptor de EGF dependiente de neutrófilos, y las interacciones con citocinas específicas, especialmente el TNFa y la interleucina 13, indican que este componente ignorado del asma es tratable con los nuevos abordajes terapéuticos. En el asma grave no solo aumentan las propiedades viscoelásticas del mucus sino también la producción de mucus se extiende hasta las vías aéreas pequeñas donde su efecto sobre la función pulmonar parece ser muy importante.

Exacerbaciones del asma

Las exacerbaciones asmáticas son los empeoramientos agudos de la enfermedad, con una duración de 3 días o más y la necesidad de atención de urgencia, con aumento del tratamiento y suspensión de las actividades habituales. El asma grave se caracteriza por 2 o más exacerbaciones por año. Hasta el momento, no ha habido mucha dedicación para conocer las causas de estos cuadros, y se siguen atribuyendo a la exposición a alergenos o al tratamiento subóptimo.

Gracias a la disponibilidad de métodos de detección genéticos se ha comprobado que la mayoría de las exacerbaciones está relacionada con los virus, siendo el más importante el del resfrío común. Las exacerbaciones inducidas por virus ocurren en determinadas épocas del año y se acompañan por disminución de la neutrofilia de la vía aérea, son relativamente refractarias a los corticosteroides y conllevan mayor mortalidad por asma.