Resistencia a la insulina y ateroesclerosis

Introducción

La diabetes tipo 2 (DBT2) se caracteriza por niveles elevados de insulina. La resistencia a la insulina (RI) se agrupa con varios factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), como dislipidemia (DSL), hipertensión arterial e hipercoagulabilidad. Este conjunto de trastornos conforman el síndrome metabólico (SM) (o de RI). El SM se asocia estrechamente con la obesidad, un trastorno en aumento debido al estilo de vida occidental. El SM incrementa el riesgo de ECV prematura, cuyo sustrato fisiopatológico es la aterosclerosis, conocida como enfermedad macrovascular en el contexto de la DBT. La alteración bioquímica principal en la mayoría de los casos de DBT2 parece ser la RI, aunque sus causas y efectos no se conocen aún con exactitud.

En un principio se observa hiperinsulinemia y elevación de los ácidos grasos libres (AGL), seguidas de aumento de la glucemia en ayunas o del pico de glucemia plasmática en respuesta a una carga oral de glucosa, con hiperglucemia intermitente y persistente, que conduce a la DBT2.

La RI tiene lugar en tejidos sensibles a la insulina asociados con la homeostasis de la glucosa, como el músculo, el tejido adiposo y el hígado. La presencia de RI en el corazón y en los vasos es discutible.

La RI parece ser el defecto bioquímico principal subyacente a la actual epidemia de obesidad con ECV y DBT2. La metformina es una biguanida que actúa como sensibilizante a la insulina al reducir principalmente la RI en el hígado y se asoció con resultados beneficiosos en el estudio UKPDS. Las tiazolidindionas, o glitazonas, son ligandos del receptor activado de la proliferación de peroxisomas gamma (PPAR-gamma) que mejoran la RI y tienen acciones vasculares antiaterogénicas directas.

Aterosclerosis

En la DBT, el compromiso vascular puede ser microvascular (retinopatía y nefropatía) o macrovascular (isquemia coronaria, cerebrovascular y enfermedad arterial periférica). El SM y la DBT2, asociados con RI, aceleran la enfermedad vascular.

Desde el punto de vista macroscópico, la pared de la arteria aterosclerótica se encuentra engrosada y presenta menor elasticidad y luz por la acumulación de lípidos dentro de los macrófagos y la proliferación de células musculares lisas (CML). Las estrías de grasa –el primer depósito de lípidos en la íntima de la pared arterial, tanto libres como dentro de los macrófagos– se forma en la niñez y la adolescencia. La lesión evoluciona por el aumento de moléculas de la matriz extracelular. En la parte más profunda de la placa aterosclerótica se producen áreas de necrosis y se acumulan cristales de colesterol y células inflamatorias. La lesión puede avanzar hacia la capa media vascular por erosión de la lámina elástica interna.

La placa complicada es la que se ulcera, con la formación del trombo. La rotura de la placa y la trombosis pueden ocluir la luz en forma parcial o total, con la aparición de eventos clínicos, como infarto de miocardio, ictus u oclusión vascular periférica.

Mecanismos bioquímicos y moleculares

Las 3 hipótesis principales de la aterogénesis son: la respuesta a la lesión, la respuesta a la retención y la respuesta oxidativa.

La hipótesis de la respuesta a la lesión, planteada por Russell Ross, señala que la lesión endotelial precede a la migración y proliferación de CML, depósito de lípidos y acumulación de matriz extracelular. Luego se sugirió que el hecho clave que inicia los mecanismos inflamatorios asociados con la aterosclerosis es la disfunción endotelial (DE).

El endotelio actúa sobre el tono vascular mediante la síntesis de vasodilatadores (óxido nítrico [NO]) y vasoconstrictores (endotelina 1). El NO además regula la migración y el crecimiento e inhibe la inflamación y la agregación plaquetaria. El endotelio también regula la trombosis mediante la síntesis del factor de Von Willebrand, de inhibidores del plasminógeno y de prostaciclina, que inhiben la agregación plaquetaria. La DE se caracteriza por el desequilibrio entre la vasodilatación, la vasoconstricción y los mecanismos antiagregantes.

La hipótesis de la respuesta a la retención propone que el proceso aterogénico central es la retención y acumulación subendotelial de lipoproteínas por los proteoglicanos de la matriz extracelular. Esto deriva de un experimento en ratones que presentaban expresión de ApoB modificada genéticamente que afectaba la unión de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a los proteoglicanos. Estos ratones tenían menor frecuencia de aterosclerosis que aquellos con unión normal LDL-proteoglicanos.

La hipótesis de la oxidación sostiene la modificación oxidativa de las LDL, que actúa como estímulo inmunogénico para el reclutamiento de monocitos hacia la pared vascular y la fagocitosis de las LDL oxidadas (LDLox) por los macrófagos. Se cree que la oxidación de los componentes celulares y de las lipoproteínas exacerba la aterosclerosis, aunque ésta es una característica de las lesiones en estadios avanzados.

La adiponectina inhibe la producción de moléculas de adhesión, como integrinas y selectina P, lo cual podría regular el reclutamiento de células inflamatorias hacia la pared vascular. La agresión (estrés) oxidativa puede inducir reducción de adiponectina, con aumento de la adhesión de los monocitos al endotelio vascular. Además, se determinó la presencia de linfocitos T en las lesiones ateroscleróticas.

La rotura de la placa, secundaria al adelgazamiento y a la rotura de la superficie, se debe tal vez a las metaloproteinasas de la matriz.

Fisiopatología de la resistencia a la insulina