La hipertensión no controlada y la proteinuria son factores determinantes en el avance de la enfermedad cardiovascular (ECV) y en la declinación de la función renal en los enfermos diabéticos. Numerosos estudios han demostrado que el control adecuado de la presión arterial reduce la progresión del compromiso renal y los índices de mortalidad y morbilidad.
El sistema renina-angiotensina (SRA) cumple un papel importante en ambas complicaciones y por ello los fármacos que bloquean este sistema retrasan más la progresión de la proteinuria y la disfunción renal en los pacientes con diabetes, en comparación con otros agentes antihipertensivos a pesar de que se logren cifras parecidas de presión arterial. Se ha observado que el losartán, uno de los antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (ARA), ejerce un efecto protector renal importante, independientemente de su acción antihipertensiva. En este contexto, es posible que el bloqueo máximo del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y con ARA sea de especial beneficio en cuanto a la progresión de la proteinuria.

De hecho, un trabajo mostró que la administración aislada de un IECA o de un ARA no es suficiente para proteger al riñón a largo plazo en pacientes con nefropatía diabética avanzada, en quienes la terapia combinada sería la única opción para lograr el efecto deseado. En este trabajo, los autores analizaron el efecto del bloqueo dual del SRA con un IECA –enalapril–, en combinación con un ARA –losartán–, en comparación con enalapril usado exclusivamente.

Diseño del estudio y métodos

Se estudiaron 26 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 (18 hombres y 8 mujeres) con edades comprendidas entre 46 a 77 años. Presentaban una concentración de hemoglobina glicosilada inferior al 8%, presión arterial sistólica igual o por encima de 140 mm Hg o presión arterial diastólica igual o superior a 90 mm Hg y proteinuria persistente superior a los 0.5 g en 24 horas. No se incluyeron enfermos con diabetes tipo 1, sujetos con enfermedad renal no diabética, pacientes con hipertensión maligna o secundaria, sujetos con infarto de miocardio o con accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores, enfermos con patología hepática crónica o individuos con antecedentes alérgicos a los fármacos por evaluar.

El estudio tuvo un diseño aleatorizado y en paralelo que incluyó 2 a 4 semanas de lavado, un período de observación de 12 semanas y una etapa final de 12 semanas de comparación. Durante la primera fase se interrumpió el tratamiento con los fármacos por estudiar; durante el período de observación, los participantes recibieron 5 mg de enalapril por día; luego fueron asignados a 5 mg de enalapril o a 50 mg de losartán. Durante el estudio, la dosis de otros antihipertensivos y de los antidiabéticos no se modificó. Se tomaron muestras de sangre para medición de HbA1c, parámetros hematológicos, proteínas totales, albúmina, urea, creatinina, ácido úrico, electrolitos, triglicéridos, colesterol total, colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR), actividad de renina y aldosterona, angiotensina II, factor transformador del crecimiento (TGF) beta 1, cistatina C y péptido natriurético cerebral (BNP). También se cuantificó la concentración de proteínas en orina de 24 horas.

Resultados

Dos pacientes se excluyeron por presentar tos seca durante el período de observación, posiblemente como efecto adverso asociado con el enalapril. No se hallaron diferencias clínicas o bioquímicas importantes entre los sujetos asignados a enalapril (E) o a enalapril más losartán (EL). Once enfermos de cada grupo presentaban retinopatía diabética proliferativa y la proteinuria era semejante en todos los pacientes.

La presión arterial sistólica descendió significativamente de 150.6 mm Hg a 138.6 mm Hg en el grupo EL y de 146.8 a 134.0 mm Hg en el grupo E, sin diferencias sustanciales entre ambos grupos a la semana 0, al inicio (semana 12) o al final del estudio (semana 24).

La proteinuria no se modificó en el grupo E pero descendió notablemente en el grupo EL, hacia la semana 24. Ninguno de los tratamientos afectó el nivel de HbA1c, la función renal, la actividad de renina, la concentración de angiotensina II, de TGF beta 1, de cistatina C ni de BNP. La concentración de potasio tampoco se modificó; la de aldosterona no cambió en el grupo E mientras que descendió en el grupo EL. Por último, el tratamiento aislado con E no se asoció con modificación en la concentración de PCR; en cambio, la combinación de EL disminuyó en forma considerable este marcador hacia el final del estudio.

Discusión

El bloqueo completo del SRA mediante el tratamiento con un IECA y un ARA se asocia con reducción de la proteinuria en pacientes hipertensos con nefropatía diabética avanzada.
Más aún, la combinación desciende la concentración de PCR y de aldosterona en plasma, datos que sugieren que la combinación podría ser una de las estrategias más eficaces en el tratamiento de los pacientes con hipertensión y diabetes. En virtud de las diferencias observadas con ambos esquemas de terapia en lo referente al control de la presión arterial y de la proteinuria es razonable considerar que ambos son objetivos independientes del tratamiento y que la inhibición del SRA con enalapril más losartán es la mejor forma de lograr la protección renal en sujetos con hipertensión y nefropatía diabética franca.

Existe bastante variabilidad en la respuesta al bloqueo del SRA y es posible que, en parte, la reducción de la proteinuria dependa de la disminución de la presión arterial sistémica.

Por el momento no se conocen con exactitud los mecanismos que participan en el beneficio tan pronunciado del losartán a nivel renal, pero es muy probable que la preservación de los podocitos sea un factor importante. De hecho, varias investigaciones recientes demostraron que los ARA evitan la apoptosis de los podocitos en presencia de hipertensión intraglomerular.

Asimismo, la aldosterona, el producto final del SRA, desempeña un papel importante en la progresión de la ECV y de la enfermedad renal. Los niveles altos de aldosterona se asocian con inflamación, fibrosis y mayor expresión del receptor tipo 1 de angiotensina II en órganos primarios, entre ellos, el corazón y los riñones. La terapia con IECA o con ARA aisladamente no logra suprimir por completo la producción de aldosterona por el denominado “fenómeno de escape”; sin embargo, el tratamiento mixto se acompaña por una reducción importante de la secreción de aldosterona, lo cual sugiere que, al menos a corto plazo, se evita la inflamación, la fibrosis y la mayor expresión de receptores tipo 1 de angiotensina, factores que en definitiva se asocian con el aumento de la supervivencia de los pacientes con diabetes.

Aunque otros grupos encontraron que el losartán reduce la concentración de TGF-beta, en este estudio no se notaron cambios en este marcador; algo parecido se observó en relación con la cistatina C (habitualmente considerada un mejor indicador que la creatinina sérica para el diagnóstico de nefropatía diabética leve). Por el contrario, se constató que el tratamiento combinado, no así la administración aislada de enalapril, redujo sustancialmente los niveles de PCR. En conclusión, el trabajo demuestra que en pacientes hipertensos con nefropatía diabética, el tratamiento combinado de enalapril más losartán se asocia con mayor protección renal al reducir la presión arterial y la proteinuria. Es posible que el beneficio tenga que ver fundamentalmente con la supresión de la inflamación, sobre todo en relación con las propiedades farmacológicas del losartán y de sus metabolitos. Por lo tanto, finalizan los autores, la administración de enalapril y de losartán parece una opción terapéutica mejor para los pacientes de alto riesgo con hipertensión y nefropatía diabética avanzada a fin de evitar la progresión de la enfermedad renal y de la ECV.

SIIC