La terapia antibiótica óptima para la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) aún no se ha establecido. El Streptococcus pneumoniae fue considerado el agente causal principal de NAC. Sin embargo, con la mejora en el diagnóstico microbiológico se reconocieron otros microorganismos como probables agentes causales, tales como Mycoplasma pneumoniae, especies de Legionella y Chlamydia pneumoniae que se engloban bajo el término de patógenos atípicos. Su principal hallazgo distintivo es la ausencia de respuesta in vitro a los antibióticos betalactámicos y a las sulfonamidas.
El papel que cumplen los microorganismos atípicos en la NAC y la necesidad de brindar cobertura antibiótica específica es controvertido. Las recomendaciones para el tratamiento antimicrobiano de la NAC se basan en la opinión de expertos y los datos provenientes de estudios in vitro más que en los de ensayos clínicos. Las guías norteamericanas y europeas varían en cuanto a si los regímenes antibióticos iniciales deben incluir cobertura frente a los patógenos atípicos. El objetivo de los autores fue la realización de un metaanálisis para comparar la eficacia de los antibióticos betalactámicos con respecto a los antimicrobianos activos frente a los patógenos atípicos en adultos con NAC a fin de lograr el nivel 1 de evidencias.
Métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline, Embase, Cochrane de los artículos publicados hasta diciembre de 2003. Además, se analizaron los resúmenes de las actas de los congresos y las referencias bibliográficas de los estudios seleccionados y se contactó a las autoridades de las compañías farmacéuticas que hubiesen realizado ensayos clínicos vinculados con el tema y a las autoridades del registro de drogas. No hubo restricciones en cuanto a la fecha, idioma o estado de publicación. Se incluyeron en este metaanálisis los estudios que utilizaron monoterapias, aleatorizados y doble ciego que compararon los antibióticos activos contra patógenos atípicos y con buena cobertura frente a S. pneumoniae (fluoroquinolonas, macrólidos y ketólidos) con los antibióticos betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas) en los casos con confirmación radiológica de NAC.
En la mayoría de los estudios, la serología fue la base para el diagnóstico de NAC atípica. El principal criterio de valoración fue el fracaso para lograr la curación o la mejoría clínica. Para el análisis principal se utilizó la intención de tratamiento. También, se examinaron los datos referentes a la mortalidad por todas las causas y a la población evaluable clínicamente por protocolo. La revisión de los artículos estuvo a cargo de dos investigadores. En el caso de ausencia de datos importantes en los estudios analizados, se contactó al autor o a la compañía farmacéutica auspiciante del ensayo.
En cuanto a la metodología estadística, los resultados para las variables discretas de fracaso terapéutico se expresaron como riesgos relativos (RR), con sus intervalos de confianza del 95% (IC). Debido a que no hubo una heterogeneidad significativa, los datos se agruparon mediante el modelo de efectos fijos. Se utilizó la prueba de chi al cuadrado para analizar la heterogeneidad. El análisis de subgrupos se efectuó para los participantes con diagnóstico de NAC por patógenos atípicos. Se consideró significativo un valor de p de 0.05 o menor.
Resultados
Se identificaron 20 estudios que cumplieron con los criterios de inclusión, pero se excluyeron dos ensayos realizados con niños. Los 18 estudios incluidos comprendieron un total de 6 749 participantes, en su mayoría con NAC leve a moderada. Quinientos un pacientes correspondientes a estos estudios tuvieron diagnóstico de NAC por patógenos atípicos. En los ensayos se utilizaron 9 fluoroquinolonas diferentes, 2 tipos de macrólidos y un ketólido. La mayoría de las drogas se administraron por vía oral.
La utilización de criterios de inclusión y exclusión específicos trajo como consecuencia que los participantes fueran personas más jóvenes y con mejor pronóstico que en los estudios de observación de cohortes. Todos los ensayos informaron el porcentaje de pacientes con fracaso en el logro de la curación o mejoría clínica. No se encontró una diferencia significativa entre los regímenes terapéuticos o una heterogeneidad significativa entre los estudios. El análisis combinado de los ensayos no demostró que el tratamiento con antimicrobianos activos frente a patógenos atípicos fuese superior a la terapia con antibióticos betalactámicos (RR de fracaso terapéutico 0.97, IC 0.87-1.07) en las NAC por todas las causas.
La misma conclusión se extrajo del análisis separado de los estudios con macrólidos y ketólidos (RR 0.81, IC 0.58-1.14) y fluoroquinolonas (RR 0.99, IC 0.88-1.11). La tasa de mortalidad fue del 1.9%. No se observaron diferencias en la mortalidad entre los grupos terapéuticos (RR 1.20, IC 0.84-1.71). Quince estudios brindaron datos sobre la población en cuanto a la intención de tratamiento y 3 informaron sólo los datos de la población evaluable clínicamente. El efecto del tratamiento (RR 0.97) no se alteró cuando se excluyeron los ensayos que no utilizaron el método de intención de tratamiento. Resultados similares (RR 0.93, IC 0.81-1.06) se obtuvieron del análisis separado de la población evaluable clínicamente por protocolo (n = 5 639), donde el fracaso para lograr la curación o la mejoría clínica se redujo de un 18% a un 13%.
La tasa de fracaso terapéutico de los antibióticos activos contra gérmenes atípicos fue significativamente más baja para las personas con NAC causada por Legionella (RR 0.40, IC 0.19-0.85). En cambio, no se encontró un efecto terapéutico significativo en pacientes con NAC por M. pneumoniae (RR 0.60, IC 0.31-1.17) o por C. pneumoniae (RR 2.32, IC 0.67-0.83).
Discusión
Los datos de este metaanálisis no avalan el uso de antibióticos con actividad frente a los patógenos atípicos en el tratamiento inicial de los adultos con NAC leve a moderada. La principal fortaleza de este metaanálisis fue la inclusión sólo de estudios aleatorizados, doble ciegos y prospectivos, con lo cual se evitaron sesgos. El uso de regímenes orales en la mayoría de los ensayos implica que pocos pacientes presentaron NAC grave y esto se refleja en la baja tasa de mortalidad. Por ende, con los datos de esta revisión no fue posible brindar guías para el tratamiento de la NAC grave, para la cual la terapia estándar es la administración de antibióticos intravenosos.
En cuanto al diagnóstico de NAC atípica, la principal desventaja de la serología como herramienta diagnóstica fue su variable sensibilidad y especificidad. En consecuencia, los diagnósticos fueron inciertos, lo que resalta una de las razones por la cual el papel de los patógenos atípicos en la NAC es controvertido. Sólo en el caso de la NAC producida por Legionella se observó una eficacia superior del tratamiento con agentes antibióticos activos contra patógenos atípicos. Este microorganismo es un agente causal poco común en la NAC leve a moderada. Por lo tanto, estos datos sugieren que no se justifica la cobertura frente a Legionella en el tratamiento inicial de la NAC leve a moderada. Como explicaciones alternativas para sus hallazgos, señalan: la presencia de diagnósticos incorrectos, infecciones autolimitadas o infecciones asintomáticas asociadas con patógenos coinfectantes sensibles a los antibióticos betalactámicos. Las bajas tasas de fracaso terapéutico con ambos grupos de tratamiento y la ausencia de una diferencia significativa entre las terapias en los estudios incluidos, sugieren que el papel de M. pneumoniae y C. pneumoniae en la NAC pudo haber sido sobrestimado.
Los resultados de este estudio difieren de las guías de la American Thoracic Society (ATS), pero concuerdan con las de la British Thoracic Society (BTS) que consideran que el principal objetivo terapéutico del tratamiento antibiótico inicial debe ser el S. pneumoniae y, por ende, es inapropiada la cobertura de los patógenos atípicos.
En conclusión, no hay pruebas de que los antibióticos activos contra los patógenos atípicos mejoren los resultados clínicos en los adultos con NAC leve a moderada. Los antibióticos betalactámicos no fueron inferiores a los antimicrobianos activos contra gérmenes atípicos en las NAC producidas por M. pneumoniae y C. pneumoniae. Se proporcionaron evidencias de nivel 1 contrarias a las guías actuales de la ATS para pacientes con NAC, ya que si bien se confirmó la necesidad de terapia específica con antibióticos activos contra gérmenes atípicos en el caso de Legionella, esto no fue así en el caso de M. pneumoniae y C. pneumoniae. Los antibióticos betalactámicos deben ser la primera elección para el tratamiento inicial de la NAC leve a moderada, como recomiendan las guías actuales de la BTS.