Hepatotoxicidad farmacológica

En esta revisión, los autores definen como hepatotoxicidad a la lesión del hígado acompañada por una disfunción provocada por la exposición a un fármaco u otro agente no infeccioso. La distinción entre lesión y función es importante, porque es principalmente cuando está alterada la función que aparecen los síntomas y las manifestaciones clínicas. Aquí se trata especialmente la HF discapacitante o que pone en riesgo la vida, o requiere hospitalización. Aunque dicha hepatotoxicidad no es infrecuente, su frecuencia es difícil de determinar. Los números pueden ser mucho más elevados debido a la falta de reportes, dificultades en la detección o el diagnóstico, y la observación incompleta de las personas expuestas. En un esfuerzo para mejorar la tasa de reportes, un grupo de médicos franceses fue entrenado para investigar e informar las causas posibles de lesión hepática provocada por reacciones medicamentosas en Francia, pero aún así existe la posibilidad de una subestimación.

En la mayoría de los casos, no existe otro tratamiento que suspender el fármaco y brindar tratamiento de sostén.  Son excepciones el uso inmediato de N-aceilcisteína luego de la sobredosis de acetaminofeno y de la carnitina intravenosa, para la lesión mitocondrial por valproato. Los responsables de la revisión sostienen que en la actualidad, en Estados Unidos, la HF es la causa principal de insuficiencia hepática aguda en los pacientes derivados para trasplante hepático¾la mayoría de los cuales no padecía hepatopatía previa¾debido a la sobredosis intencional o no intencional de acetaminofeno, el fármaco que con mayor frecuencia está involucrado en tales casos.

Cuando un fármaco está catalogado como de escasa hepatotoxicidad es utilizado por millones de personas, momento en que recién pueden aparecer los cuadros de hepatotoxicidad que obligan a eliminarlo de la práctica clínica. Aunque el fármaco entrañe un gran peligro solo para unos pocos pacientes, su eliminación del mercado conduce a la pérdida de su disponibilidad para la gran mayoría de los pacientes que pueden verse beneficiados. La HF es un riesgo posible que los médicos deben tener en cuenta; para la industria farmacéutica significa la pérdida financiera y, desde el punto de vista de la regulación, es la causa más común de acciones reglamentarias por parte de la Food and Drug Administration (FDA).

Dada su poca frecuencia, es posible que durante los trabajos clínicos la HF no se ponga de manifiesto, dado que suelen incluir algunos miles de pacientes. Sin embargo, luego que el fármaco es aprobado para su uso y comercialización es expuesto a un gran número de pacientes pudiendo entonces surgir los efectos tóxicos raros. En este artículo, los autores brindan información acerca de la detección, evaluación, prevención posible y manejo de la HF. Aunque la discusión de los investigadores está enfocada principalmente en la hepatotoxicidad asociada con medicamentos prescritos o de venta libre, los mismos principios se aplican a otros agentes, como los suplementos dietarios y complementarios o alternativos.

La lesión hepática y sus características

En 1989, un panel de 12 especialistas europeos y estadounidenses definió por consenso a la lesión hepática como un aumento de más de dos veces por encima del límite superior normal de los niveles de alanino aminotransferasa (ALT) o de la bilirrubina conjugada, o un aumento combinado de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina total.

Los patrones clínicos más característicos de la lesión hepática fueron el hepatocelular, con un predominio de la elevación inicial de la ALT, y el colestásico, con un aumento, al inicio, de la fosfatasa alcalina. Estos patrones de lesión hepática no se excluyen entre sí y pueden ser coexistentes. Más tarde, de acuerdo con las conclusiones de varios organismos especializados, se recomendó que el nivel de la ALT superior a tres veces el límite superior normal y un nivel de bilirrubina total superior al doble del mismo límite pueden servir como una prueba hepática combinada para definir las anormalidades clínicamente significativas, sumado al análisis de las manifestaciones clínicas.

Las elevaciones enzimáticas (ALT, AST y fosfatasa alcalina) fueron considerados indicadores de lesión hepática, mientras que el aumento de las bilirrubinas total y conjugada fue tomado como una medida de la función hepática. Según los autores, es importante reconocer la característica de la lesión hepática, dado que ciertos fármacos tienden a provocar lesiones correspondientes a un patrón o al otro. No es frecuente determinar la bilirrubina conjugada verdadera mientras que se sobrestima la reacción de la bilirrubina directa. El concepto de combinar el diagnóstico de la lesión y la función hepáticas derivó de la observación de Hyman Zimmerman, referida a que “la ictericia hepatocelular medicamentosa es una injuria grave con una mortalidad entre el 10 y l50%.” Esta observación, dicen los investigadores, referida por el Dr. Robert Temple como “Hy´s Law " (Ley de Hy) ha mostrado una regularidad notable, y continúa siendo utilizada por la FDA para iniciar la evaluación más meticulosa de los pacientes con pruebas hepáticas alteradas.

Dos encuestas actuales, de Suecia y España, avalan la observación de que la lesión hepatocelular medicamentosa con ictericia se asocia más con una aumento de la mortalidad o la necesidad de trasplante que las lesiones colestásicas o mixtas. Sin embargo, aclaran que en cada caso se requiere información clínica adicional para determinar si lo valores elevados son consecuencia del fármaco o de la enfermedad. 

 

Lesión vs función

En general, la lesión hepática se manifiesta por las elevaciones de los niveles de aminotrasferasas séricas, pero el aumento superior a tres veces el límite superior normal puede no acompañarse de un daño hepático clínicamente significativo. Esto se debe a la gran capacidad del hígado para curar las agresiones, con el desarrollo posterior de una tolerancia adaptativa, observada luego de una corta exposición al fármaco, como sucede con la isoniazida y la tacrina. Las pruebas que reflejan solo la agresión al hígado no siempre reflejan hepatotoxicidad grave.

Los síntomas inespecíficos, como la fatiga, la anorexia, las náuseas, el malestar en el hipocondrio derecho y la orina oscura pueden ser los primeros indicios de hepatotoxicidad. Cuando estos síntomas se acompañan de las alteraciones bioquímicas propias de la lesión hepática, debe sospecharse el diagnóstico de HF. La regulación de la actividad de las enzimas séricas no es una función del hígado, la cual se evalúa mejor a través de los niveles de las bilirrubinas total o conjugada. Otro análisis útil de la función es la síntesis de proteínas, el cual se hace determinando la concentración de albúmina y el tiempo de protrombina (o su relación internacional normalizada [RIN]).

Manifestaciones clínicas de la hepatotoxicidad

La hepatotoxicidad puede ser predecible o impredecible. En general, las reacciones predecibles no tienen relación con la dosis y ocurren en la mayoría de las personas expuestas por un corto plazo a un nivel del fármaco superior al umbral de toxicidad. El acetaminofeno es una hepatotoxina  bastante predecible, como también los son el tetracloruro de carbono, el fósforo y el cloroformo, los cuales no son utilizados como medicamentos. Las reacciones hepatotóxicas ocurren sin aviso, no están relacionadas con la dosis y tienen períodos de latencia variables, de pocos días a 12 meses. Muchos fármacos provocan un patrón de injuria con cuadros bioquímico, clínico, histológico y cronológico, que pueden presentarse solos o combinados. En conjunto, esos cuadros forman lo que se denomina una enfermedad medicamentosa. Se pueden reconocer varios patrones de HF, cada uno con un mecanismo de injuria diferente.

Las formas hepatocelular o citolíticas incluyen las elevaciones importantes de las aminotransferasas séricas, usualmente precedidas por el aumento de la bilirrubina total y una elevación leve de la fosfatasa alcalina. Como ejemplo, los autores citan la HF por isoniazida o troglitazona. La lesión colestásica se caracteriza por el aumento de la fosfatasa alcalina que precede o es relativamente más importante que el aumento de las aminotransferasas y aparece provocada por amoxicilina con ácido clavulánico o con la clorpromazina.

La hipersensibilidad o injuria inmunológica suele a parecer con más retraso y ocurre con la exposición repetida después de un intervalo, a veces acompañada por fiebre, erupción o eosinofilia. Con frecuencia, es mucho más rápida o más grave con la exposición repetida (y más peligrosa con las “provocaciones” sucesivas), como sucede con la fenitoína, la nitrofurantoína o el halotano. Esto ha sido referido como un síndrome de hipersensibilidad al fármaco.

La lesión mitocondrial se observa en la biopsia hepática como una esteatosis microvesicular, acompañada por acidosis láctica y elevaciones moderadas de las aminotransferasas y puede estar provocada por el ácido valproico o dosis parenterales elevadas de tetraciclina.

Mecanismos de hapatotoxicidad y factores de susceptibilidad

La HF no puede considerarse una enfermedad única pues intervienen muchos mecanismos diferentes: a) la disrupción de la membrana celular y la muerte celular que resultan de una unión covalente del fármaco con las proteínas celulares, la cual crea nuevos aductos que sirven de blancos inmunológicos, y por lo tanto incitan a una reacción del mismo tipo; b) la inhibición de las vías celulares del metabolismo del fármaco; c) el flujo anormal de bilis provocado por la disrupción de los filamentos de actina subcelular o la interrupción de las bombas de transporte, generando colestasis e ictericia, a veces con una lesión celular mínima; d) la muerte celular programada (apoptosis), que ocurre a través del factor de tumornecrosis y la vía Fas; e) la inhibición de la función mitocondrial, con la acumulación de las especies de oxígeno reactivo y peroxidación lípidica, acumulación de grasas y la muerte celular.

En general, los adultos son más susceptibles a la hepatotoxicidad que los niños, y las mujeres más que los hombres. La obesidad y la malnutrición¾en particular con el acetaminofeno, el cual puede producir en l