La glimepirida, una de las sulfonilureas (SU) más recientemente introducidas en el mercado, es efectiva en la mejoría del control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), de acuerdo con lo documentado por diferentes ensayos clínicos. Sin embargo, el mecanismo exacto de su acción no está establecido con claridad, ya que se informaron efectos intrapancreáticos, como la potenciación de los transportadores de glucosa y la estimulación de la secreción posprandial de insulina. En este estudio se analizó la influencia de la glimepirida sobre la secreción de insulina y la sensibilidad en pacientes con DM2 de comienzo reciente.
Pacientes y métodos
Este estudio de diseño abierto y controlado, de 24 semanas de duración, se realizó en el Veterans Affair Medical Center, de Phoenix, Estados Unidos.
Los pacientes fueron elegibles si tenían entre 32 y 75 años y presentaban DM2 (valor de glucemia en ayunas [GA] de 7.8 mmol/l o mayor); se estableció el comienzo reciente de la enfermedad por el tiempo de evolución de los síntomas (polidipsia, poliuria, nocturia y visión borrosa de entre 6 semanas y 6 meses) previos a la inclusión en el estudio. Voluntarios sanos de la misma edad participaron como controles, si no presentaban síntomas y si no tenían antecedentes familiares de DM.
Luego del examen físico y los análisis de laboratorio, los pacientes comenzaron a recibir 2 mg diarios (una vez al día durante la mañana) de glimepirida, dosis que se aumentó progresivamente en 1 mg cada 2 semanas; luego la dosis se mantuvo estable durante el resto del estudio. Los participantes fueron controlados cada 2 semanas durante las primeras 8 semanas, y luego cada 4 semanas hasta la finalización del protocolo.
Se realizaron pruebas de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) en cada visita antes de comenzar el tratamiento y a las 24 semanas luego del logro y del mantenimiento del control glucémico (hemoglobina glucosilada A1c < 7.0%).
Las respuestas de insulina y de la glucosa se expresaron como respuestas acumulativas (RA) calculadas mediante la suma de las diferencias entre cada valor de la PTGO y la correspondiente concentración en ayunas. La secreción de insulina en la primera fase se determinó como RA a los 15, 30 y 45 minutos, mientras que la secreción total de insulina se expresó como índice insulinogénico (diferencia de insulina/diferencia de glucosa) y RA insulina/RA glucosa determinados durante la duración de la PTGO.
Resultados
Catorce hombres consecutivos, con una media de edad de 50 años, fueron derivados a la institución de origen para el manejo de su diabetes. Durante el examen físico inicial, uno tenía retinopatía, dos presentaban microalbuminuria manifiesta, dos tenían síntomas compatibles con neuropatía distal a los tobillos. Ninguno tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular. El grupo control quedó formado por 10 voluntarios sanos, con una media de edad de 48 años.
En todos los participantes que recibieron glimepirida se logró un control glucémico adecuado (deseable). La dosificación media de la SU fue 4.1 mg/d (valores extremos 2-8 mg/d). Los valores iniciales medios de GA y de valor pico de glucosa se hallaron significativamente elevados antes del tratamiento (ambos con p < 0.001) pero descendieron, también en forma significativa, luego del logro del control glucémico (p < 0.01 y p < 0.001, respectivamente), en comparación con los valores previos al inicio de la terapéutica.
El valor de insulina en ayunas se halló elevado al comienzo, pero descendió significativamente luego de alcanzar el control glucémico adecuado. Asimismo, la secreción de insulina en la primera fase (a los 15, 30 y 45 minutos) se incrementó notablemente y se normalizó una vez logrado el control glucémico. Además, la secreción total de insulina durante la PTGO se halló significativamente alterada antes del tratamiento (p < 0.001) y mejoró en forma marcada luego del control adecuado de la glucemia, pero no se normalizó. Finalmente, el índice de sensibilidad a la insulina (definido como el producto de GA por el valor plasmático de insulina en ayunas) disminuyó de forma significativa, ya que alcanzó valores normales en 6 de los 14 pacientes estudiados.
Discusión
En este estudio, comentan los autores, la glimepirida potenció la secreción de insulina durante toda la duración de la PTGO, incluyendo la primera fase. Se observó que las técnicas de respuestas acumulativas son tan fidedignas como las áreas bajo la curva para la determinación de las respuestas integradas durante la duración de las pruebas dinámicas. El incremento en la secreción de insulina durante la primera fase que se observó con la glimepirida no fue informado con firmeza con otras sulfonilureas, como glipizida y glicazida.
Las mejorías en la secreción de insulina en la primera fase y la secreción total inducidas por la glimepirida y observadas en este estudio pueden ser atribuidas a diversos mecanismos: toxicidad de la glucosa; disminución de los depósitos de insulina en los gránulos de las células beta del páncreas secundaria a su liberación constante para sobrepasar la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos, y la falta de reconocimiento de la hiperglucemia por parte de las células beta debido a la presencia de resistencia local a la insulina. Los autores consideran que la glimepirida mejora el patrón secretorio de la insulina restaurando su contenido en los gránulos de las células de los islotes a través de una disminución de la resistencia periférica a la hormona y a una mejoría en los niveles posprandiales a través de la facilitación del reconocimiento de la hiperglucemia circulante por parte de las células beta mediante la estimulación del transportador 2 de la glucosa.