Eficacia bacteriológica de tres macrólidos comparada con Amoxicilina-Clavulánico en infecciones

La eritromicina es un potente agente antimicrobiano contra gérmenes grampositivos, incluidos los estreptococos. Su actividad es bacteriostática y tiene poca potencia contra patógenos gramnegativos de las vías respiratorias como Haemophilus influenzae. Los nuevos macrólidos, como claritromicina y azitromicina, fueron creados para superar estos inconvenientes. La claritromicina es más estable que la eritromicina, logra mejores concentraciones plasmáticas con menos efectos adversos gástricos. En humanos, se metaboliza a 14-hidroxi-claritromicina, siendo ésta más activa in vitro contra H. influenzae que la droga madre. Además, se informó actividad bactericida contra neumococos.

In vitro, la azitromicina es más activa que la eritromicina contra gérmenes gramnegativos, pero es menos potente ante los grampositivos. Las concentraciones de azitromicina en tejidos infectados son mayores que en tejidos no infectados y en suero son prolongadas pero bajas. Tanto la azitromicina como la claritromicina tienen resistencia cruzada con eritromicina.

La efectividad de la azitromicina y la claritromicina frente a patógenos del tracto respiratorio como neumococos y H. influenzae se comparó con la eritromicina y la combinación amoxicilina-ácido clavulánico en una serie de experimentos tanto en animales como in vitro.

Materiales y métodos

Se empleó claritromicina, 14-hidroxi-claritromicina, azitromicina, la eritromicina se utilizó como lactobionato o etilsuccinato, trihidrato de amoxicilina y amoxicilina-clavulánico. Todos los antibióticos fueron empleados puros.

Se utilizaron cepas de S. pneumoniae ATCC 6303 y H. influenzae LH2803 para los estudios in vitro, en tanto que para los estudios in vivo se usó S. pneumoniae 1629 y H. influenzae H128. La concentración inhibitoria mínima (CIM) fue la menor concentración de antibiótico necesaria para inhibir completamente el crecimiento bacteriano visible y se determinó a través de dilución en ágar.

El modelo farmacodinámico in vitro utilizado fue abierto, monocompartimental basado en otro biexponencial. En los modelos que simulaban la dosis oral de claritromicina, las concentraciones del preparado parenteral y el metabolito 14-hidroxiclaritromicina fueron simuladas.

Para los estudios in vitro, las concentraciones de antibióticos se prepararon al doble de la CIM para cada organismo (en 20 ml de caldo de Todd-Hewitt suplementado con 5% de suero humano para S. pneumoniae, y en 20 ml de caldo de Mueller Hinton suplementado con 2 µg de NAD por ml y 7.5 µg de hemina por ml para H. influenzae). Las soluciones estándar para las muestras de plasma se prepararon en diluciones apropiadas de plasma animal.

Los compuestos se administraron a grupos de 5 ratas sanas y se extrajeron muestras de sangre a los 5, 15, 30, 60, 120, 240 y 360 minutos. El suero se separó por centrifugación y las concentraciones de antibióticos se midieron por ensayo microbiológico. Se indujo infección respiratoria experimental en ratas sanas de sexo masculino. Los agentes antibacterianos se administraron por goteo comenzando a las 24 horas de infectados y se continuaron por 3 días.

Los datos se presentaron como media ± desviaciones estándar. El análisis estadístico se realizó con la prueba t de Student.

Resultados

Cuando fueron utilizados al doble de la CIM para S. pneumoniae ATCC 6303, los compuestos de control (amoxicilinaclavulánico 0.03 y 0.015 µg/ml, respectivamente) redujeron el número de bacterias viables en un 99.5% en más de 7 horas. La eritromicina (0.06 µg/ml) y la claritromicina (0.12 µg/ml) disminuyeron en forma lenta el número de estreptococos viables a las 7 horas. La azitromicina (0.25 µg/ml) fue más efectiva que los demás macrólidos, pero menos activa que la asociación amoxicilina-clavulánico.

La eritromicina y la claritromicina causaron casi 99% de reducción en el número de H. influenzae LH2803 viables, cuando las drogas fueron probadas al doble de la CIM, pero no hubo diferencias entre la actividad de estos compuestos y la combinación 1:1 de claritromicina y 14-hidroxi-claritromicina. En contraste, la azitromicina al doble de la CIM mostró un buen efecto bactericida contra este germen. Este efecto inicialmente no fue tan rápido como el de la amoxicilina-clavulánico, pero a las 7 horas fue similar al control.
Modelo farmacodinámico in vitro

Las concentraciones de antibiótico simuladas en el modelo farmacodinámico in vitro fueron similares a aquellas alcanzadas en humanos. Los recuentos de bacterias viables fueron corregidos para el índice de dilución utilizado en el cultivo.

Todos los macrólidos fueron bacteriostáticos para S. pneumoniae ATCC 6303 cuando se probaron en concentraciones similares a las logradas en suero humano luego de la administración de dosis orales de 250 mg de eritromicina, 250 mg de claritromicina y 500 mg de azitromicina. El modelo que simuló las concentraciones de claritromicina en suero también contenía concentraciones del metabolito 14-hidroxi-claritromicina luego de una dosis de 250 mg de claritromicina, por lo cual la actividad de este compuesto se incluyó en el efecto observado. Los compuestos de control amoxicilina-clavulánico (dosis oral de 500 mg más 125 mg, respectivamente) y amoxicilina sola (500 mg) fueron rápidamente bactericidas frente a S. pneumoniae ATCC 6303, causando un 99.9% de disminución de bacterias viables en 6 horas.

Con respecto a H. influenzae LH2803, las concentraciones máximas de eritromicina en suero fueron inefectivas, con un crecimiento tan rápido como el cultivo sin tratamiento. En forma similar, las concentraciones simuladas de claritromicina en suero mostraron poca actividad frente a este germen. La azitromicina, que inicialmente fue inefectiva, redujo en forma lenta el número de bacterias viables a las 2 horas, pero a las 8 horas de la dosis este número había recuperado su nivel. La amoxicilina mostró un efecto inhibitorio inicial pero el cultivo creció nuevamente a las 2 horas. La concentración de amoxicilina activa en esta cepa productora de betalactamasas cayó por debajo del