Receptores de la histamina, agonismo inverso y alergia

Hasta hace poco tiempo el concepto de agonista y antagonista se entendía solamente como un mecanismo relativamente simple en el cual el agonista se unía al receptor modificándolo y activando procesos en la membrana y el antagonista solo actuaba interfiriendo con la unión del agonista al receptor, compitiendo por afinidad al receptor y evitando su activación (antagonismo competitivo).
En este escenario el poder de un agonista o de un antagonista dependía solamente de la afinidad (fuerza de unión) que se tuviera con el receptor. Sin embargo, Church y cols. en el 2002 encontraron que por lo menos los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) no funcionan en esta forma tan simple de "apagado" y "encendido". Ahora se ha demostrado que la unión del agonista con el receptor estabiliza al GPCR en su forma activa y en cambio la unión del ahora llamado agonista inverso (antihistamínico) con el mismo receptor lo estabiliza en su forma inactiva evitando así el efecto biológico.

Se ha encontrado también que los receptores tienden a permanecer parcialmente en su forma activa (actividad constitutiva) y el agonista los estabiliza para mantener este efecto en forma más intensa y prolongada. En este nuevo escenario ahora el agonista inverso, el antihistamínico, puede tener un efecto aún sin la presencia del agonista, de la histamina, y no depender solo del bloqueo competitivo que se creía antes. Así el antihistamínico puede ejercer una acción negativa sobre el receptor al estabilizarlo en la fase inactiva. Hasta ahora se ha demostrado que por lo menos los receptores H1, H2 y H3 funcionan de esta forma. Alternativamente se han encontrado antihistamínicos anti H2 que se unen igual al receptor en su conformación activa o inactiva sin alterar la función del receptor, por lo que se les ha llamado antagonistas neutrales y estos sí compiten solamente con la unión de los agonistas.

Agonismo Inverso y Actividad Constitutiva
 
Como en cualquier descubrimiento, han surgido ahora preguntas sobre la importancia clínica de estos nuevos conceptos. Hasta ahora la evidencia científica más importante para demostrar que los antihistamínicos funcionan como agonistas inversos alterando la actividad constitutiva de los receptores es la capacidad de disminuir la expresión de moléculas de adhesión como el ICAM-1 (molécula tipo 1 de adhesión intercelular). Se ha encontrado que varios antihistamínicos (cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina y mizolastina) disminuyen la activación del NF-kB (necesario a su vez para la activación de genes promotores para la transcripción de citocinas y moléculas de adhesión) y disminuyendo subsecuentemente la síntesis y expresión de ICAM-1 en la superficie de muchas células. Este efecto no depende del simple bloqueo competitivo con la histamina, ya que cuando se compara con el efecto del Nedocromil sódico (el cual bloquea la liberación de histamina de células cebadas) esta cromona no logra disminuir la expresión de ICAM-1 y los antihistamínicos sí. Aunque también se ha demostrado que este efecto de los antihistamínicos sobre el ICAM-1 es menos potente que el efecto de los corticoesteroides sobre todas las moléculas proinflamatorias, esta capacidad antiinflama