Antecedentes. El parto pretérmino, parto antes de las 37 semanas completas de gestación, es el principal determinante de mortalidad infantil en los países desarrollados. (1-2) Si bien se han publicado gran cantidad de estudios acerca del uso de estrategias para prevenirlo, como reducir la actividad física, terapia tocolítica, terapia antibiótica y otras, no ha sido demostrado ninguna estrategia efectiva y reproducible para prevenir el parto pretérmino.

Una intervención promisoria evaluada en estudios pequeños fue el tratamiento profiláctico con compuestos progestacionales. (4-7) No todos los estudios reportaron resultados positivos. (8-9) Un meta-análisis no encontró evidencia acerca de la efectividad de compuestos progestacionales en la prevención del parto pretérmino ni en la prevención del aborto recurrente. (10) Otro meta-análisis, que incluyó solamente estudios que evaluaban el caproato de 17 alfa-hidroxiprogesterona, un metabolito natural de la progesterona, mostró una reducción significativa del parto pretérmino. (11) Se eligió por lo tanto este agente farmacológico como droga activa para nuestro estudio.

Las mujeres que han tenido un parto pretérmino tienen un alto riesgo de volver a repetir un parto pretérmino en subsecuentes embarazos. (12) Se condujo un estudio multicéntrico para probar la efectividad del 17 P comparado con un placebo para la prevención de parto pretérmino recurrente en este grupo de mujeres.

Población y tamizaje. Fueron revisados los reportes médicos de las mujeres que recibieron control prenatal en los 19 centros participantes con el fin de evaluar la elegibilidad para participar en el estudio; los criterios de elegibilidad incluían antecedentes de parto de pretérmino espontáneo en un embarazo anterior y un embarazo actual entre 15 semanas y 20 semanas 3 días de gestación. Los criterios de exclusión fueron gestación múltiple, anomalía fetal comprobada, tratamiento con progesterona o heparina en el embarazo actual, cerclaje cervical actual o planificado, hipertensión que requiera medicación, convulsiones o haber planificado tener el parto en otro lugar.

Fue solicitada una ecografía entre las 14 y las 20 semanas 6 días de gestación para confirmar la edad gestacional y para identificar malformaciones fetales importantes. La edad gestacional en el momento de la aleatorización se determinó de acuerdo a un algoritmo descrito previamente 12 basado en la fecha de la última menstruación y los resultados de la ecografía.

Las potenciales participantes en el estudio fueron entrevistadas por una enfermera de la investigación, quién les explicó el estudio y les pidió a las futuras participantes que firmaran un formulario para obtener los reportes médicos y permitir a la enfermera que copie de la cartilla la información sobre el embarazo anterior que hubiera finalizado en un parto pretérmino. Si el parto pretérmino anterior hubiera sido de un recién nacido vivo único con edad gestacional entre 20 y 36 semanas 6 días y hubiera sido debido a un trabajo de parto pretérmino espontáneo o a rotura prematura de membranas pretérmino, y no hubiera ningún criterio de exclusión, la mujer era considerada elegible para el estudio. Se invitó a participar a cada mujer elegible y a firmar un consentimiento informado aprobado por el comité revisor institucional local.

El estudio comenzó en abril de 1998 pero se detuvo en febrero de 1999 porque la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) le ordenó a la empresa farmacéutica que proveía la droga activa del estudio que cerrara y ordenó una revisión completa de todas las drogas de la empresa, incluida la droga del estudio, debido al control y la documentación deficientes y de pobre calidad. Se consideró que la seguridad de los pacientes no se había comprometido, pero fue cuestionada la potencia del producto que se había provisto. En el momento en que se detuvo el estudio, habían sido reclutadas150 mujeres, pero no se habían analizado ninguno de los datos. El estudio volvió a empezar con una droga activa y un placebo provisto por una empresa que administra drogas para investigación y los datos que se habían recogido anteriormente no fueron incluidos en el análisis.

Aleatorización y Seguimiento. A las mujeres que aceptaron participar se les dio una inyección intramuscular con placebo de aceite inactivado y se les pidió que regresaran en una semana para ser aleatorizadas. Si la mujer no regresaba para la aleatorización entre las 16 y las 20 semanas 6 días de gestación, no se le permitía participar en el estudio. Las mujeres elegibles que retornaban fueron asignadas a recibir inyecciones de droga activa (17P) o de un placebo idéntico en apariencia (aceite de ricino) preparado especialmente para la investigación. Las mujeres, el personal de salud que las atendía y el personal de la investigación desconocían el grupo asignado.

Las cajas de 17P o el placebo se envasaron para cada centro según una secuencia de aleatorización preparada por el Centro Coordinador de Bioestadística de la Universidad George Washington. Se utilizó el método de aleatorización de la urna, 13 estratificado por centro, para generar una secuencia de aleatorización generada por computadora. Para la asignación de las mujeres a 17P o placebo se usó una razón 2:1, porque se sabía que las pacientes asignadas al placebo recibirían inyecciones dolorosas semanalmente sin obtener ningún beneficio directo.

Luego de ingresar al estudio, las pacientes volvieron semanalmente para recibir las inyecciones de 17P o placebo administradas por la enfermera del estudio; las inyecciones fueron administradas hasta las 36 semanas de gestación o hasta el parto, cualquier situación que ocurriera primero.

Además de las visitas semanales para recibir las inyecciones, las mujeres recibían el control prenatal en sus instituciones, según fueran juzgadas apropiadas por sus médicos debido a que se conocía su riesgo de tener un parto pretérmino.

Evaluación del resultado primario. Después del parto, el personal del estudio revisó todos los reportes antenatales, del parto, del recién nacido y del posparto y documentó la fecha del parto, el peso al nacer del recién nacido, la historia neonatal, así como también la presencia de complicaciones durante el embarazo. Los niños fueron seguidos hasta el alta del hospital donde nacieron o del hospital al cual hubieran sido transferidos. Parto pretérmino fue definido como parto menor de 37 semanas completas (259 días) de gestación, calculado como fue descripto anteriormente.

Análisis estadístico. El análisis se realizó según intención de tratar. Se utilizó la prueba de Wilcoxon para las variables continuas y la prueba exacta de Fisher o la prueba de chi cuadrado para las variables categóricas. La prolongación del embarazo fue evaluada por los métodos de tabla de vida, considerando la duración como el período entre el momento de la aleatorización y el momento en que la mujer tenía el parto, o se perdiera en el seguimiento, o llegaba a las 40 semanas de gestación, cualquier situación que ocurriera primero. Fueron estimadas curvas de sobrevida libre de eventos mediante el método de Kaplan-Meier, ajustando por diferentes edades gestacionales en el ingreso al estudio, y fueron probadas con la prueba de rango logarítmico.

Basándose en los datos de un estudio previo realizado por el Grupo de Tareas de las Unidades de Medicina Materno-Fetal, 14 calcularon que el 37 % de las mujeres en el grupo placebo tendrían su parto antes de 37 las semanas de gestación. Usando esta estimación, consideraron que un tamaño muestral de 500 mujeres (334 en el grupo progesterona y 166 en el grupo placebo) era suficiente para detectar una reducción del 33% en la tasa de parto pretérmino (de 37% a 25%), asumiendo un error tipo I (dos-colas) de 5% y un poder de al menos 80%.

Artículo comentado por la Dra. Alicia M. Lapidus, editora responsable de  IntraMed en la especialidad de Tocoginecología.