Resumen

El mantenimiento de la medicación es crítico en la prevención de las recaídas psicóticas y la rehospitalización entre los pacientes con esquizofrenia. Dada la existencia de potenciales efectos adversos, es importante la identificación de la dosis mínima efectiva.
Este estudio multicéntrico y doble ciego se propuso determinar los niveles de exacerbaciones sintomáticas y efectos adversos en 105 pacientes externos esquizofrénicos que fueron randomizados a recibir una de  cuatro dosis fijas diferentes de haloperidol decanoato, y tratados durante un año o hasta la aparición de una recaída. Las dosis usadas fueron 25, 50, 100 y 200 mg administrados por vía  intramuscular una vez por mes.
Se concluye que los resultados de este estudio sugieren que una dosis de haloperidol decanoato de 200 mg/mes se asoció con los menores niveles de exacerbaciones sintomáticas o recaídas (15%) con un mínimo incremento en el riesgo de los efectos adversos o o discomfort subjetivo en comparación con  las dosis de 100 o 50 mg. Estos resultados proporcionan pautas acerca de los rangos de dosis efectivos del haloperidol decanoato.

Introducción

Ha sido bien establecido el valor del mantenimiento de la medicación en la reducción del riesgo de recaída psicótica y rehospitalización en los pacientes con esquizofrenia.
Por otra parte, el uso de drogas antipsicóticas se asocia con una variedad de efectos adversos que pueden determinar un discomfort subjetivo, comportamientos no deseados (por ejemplo: aquinesia, acatisia) y movimientos involuntarios anormales (por ejemplo: disquinesia tardía y distonía tardía) que contribuyen a un alto porcentaje de inclumplimiento de la medicación.
Si bien los antipsicóticos de nueva generación son menos propensos a ocasionar efectos extrapiramidales, no se dispone de ninguno en una fórmulación de depósito. Además, los antipsicóticos convencionales continúan siendo los más ampliamente utilizados.
Las preparaciones de depósito tienen la ventaja que el cumplimiento de la medicación es controlado. Además, al administrarse de forma parenteral se disminuye considerablemente la heterogenicidad de la biodisponiblidad y del metabolismo. La correlación entre la dosis administrada y los niveles circulantes del fármaco es significativamente superior cuando se administra un fármaco de depósito que cuando se administra oralmente.
Dado el difundido uso del haloperidol en el manejo a corto y largo plazo de la esquizofrenia, pareció necesario realizar un ensayo controlado comparando diferentes dosis del haloperidol decanoato. En principio, sería este el único estudio a la fecha que compara cuatro dosis diferentes de formulaciones orales o de depósito.

Método

Se desarrolló un ensayo doble ciego randomizado.en el que participaron seis centros.
Los pacientes fueron asignados a recibir 25, 50, 100 o 200 mg de haloperidol decanoato intramuscular una vez al mes durante un año o hasta que apareciera una recaída, evaluando la aparición de exacerbaciones sintomáticas y efectos adversos.
Los criterios de inclusión fueron la presencia de esquizofrenia o trastorno esquizo afectivo  según DSM-III de por lo menos 2 años de evolución, la necesidad de un tratamiento antipsicótico de mantenimiento, un estado basal de remisión relativa cuando se reinstaló la medicación antipsicótica y consentimiento informado.
Se excluyeron pacientes que requirieran tratamiento con litio o antidepresivos, mujeres con riesgo de embarazo o conductas anticonceptivas no aceptables, historia de contraindicaciones al haloperidol o un BPRS con índice de severidad de los ítems de psicosis.( desorganización conceptual, alucinaciones, contenido inusual del pensamiento, desconfianza). Cabe recordar que las formas de depósito se usan una vez que el cuadro ha sido controlado con formulaciones estándar.
Previo al estudio, se discontinuaron todas las medicaciones antipsicóticas.
Durante las primeras cuatro semanas de tratamiento con haloperidol decanoato se permitió el tratamiento complementario con otros antipsicóticos orales. Se permitió que los pacientes recibieran mesilato de benztropina y propranolol para el tratamiento de la acatisia.
Los pacientes incluidos en el estudio fueron evaluados con una periodicidad establecida, utilizando diferentes herramientas que fueron:  BPRS, Clinical Global Impresión scale, SCL-90, Simpson-Angus Rating Scale modificada, Abnormal Involuntary Movement Scale y Social Adjustment Scale.
Se definió la exacerbación sintomática por un incremento en el resultado del puntaje de las escalas calibrado a un nivel predeterminado para cada paciente a partir de los niveles basales de los 4 ítems de psicosis de BPRS.
Siempre que se observó un empeoramiento, el paciente fue retirado del estudio y tratado de manera apropiada.

Resultados

De los 119 pacientes incluidos, 105 completaron la fase inicial de un mes. Los que no lo hicieron, fueron excluidos del ensayo.
En cuanto a las características demográficas e historia de tratamiento, se notó un predominio masculino en la muestra, con igual representación de caucásicos y afro americanos.
La edad media fue de 39 años y los paciente tenían en promedio una enfermedad de 15 años de evolución y 6 hospitalizaciones previas.
La mayoría de los pacientes habían sido diagnosticados como del subtipo paranoico.
De los 26 pacientes asignados a recibir 200 mg/ mes de haloperidol decanoato, 4 (15.4%) presentaron una exacerbación sintomática. De los 25 pacientes tratados con 25 mg,  15 (60%) experimentaron un aumento en los síntomas. Para los grupos tratados con 100 mg y 50 mg, la exacerbación se produjo en 23.1 y 25 % respectivamente.
No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en cuanto al número de pacientes que tuvieron que abandonar el ensayo por efectos adversos.

Discusión

Los resultados del estudio muestran que la dosis de 200 mg/mes de haloperidol decanoato se asocia con la menor cantidad de recaídas. Los pacientes asignados en este grupo tuvieron un promedio de recaídas del 15%, resultado favorable en comparación con las otras dosis usadas y aún con los mejores resultados obtenidos en otros ensayos realizados con dosis estándar de flufenazina decanoato. Además, no se registró sustancial evidencia que los buenos resultados obtenidos en la prevención de las recaídas con 200 mg se asociaran con un riesgo mayor de efectos adversos o discomfort subjetivo.
Al mismo tiempo, los niveles de exacerbación de síntomas (no constituyendo recaída) con dosis de 100mg (23%) y 50mg (25%) no fueron significativamente mayores a los observados con 200 mg.
Si existiera una evidencia clara que el nivel de efectos adversos fuera significativamente menor en los grupos tratados con 100 y 50 mg, estas dosis inferiores podrían resultar ventajosas en términos de relación costo beneficio. Pero como en este caso una reducción de la dosis no se asocia con una significativa disminución del riesgo de efectos adversos y/o falla en el cumplimiento, y sí conlleva a un aumento del nivel de recaídas o de exacerbación sintomática, la reducción de la dosis a menos de 200 mg es difícil de justificar.
Es necesario reconocer que sin datos a largo plazo en un grupo grande de pacientes, es difícil realizar conclusiones acerca del riesgo relativo de disquinesia tradía, pero en general, pocos estudios han logrado demostrar una relación dosis-respuesta para la disquinesia tardía. También es posible que dosis mayores sean capaces de suprimir movimientos involuntarios anormales subyacentes que se harían detectables sólo luego de la reducción de la dosis o discontinuación.
Los resultados proporcionan pautas acerca de las dosis efectivas de haloperidol decanoato. Los datos que se presentan, de todas maneras, deben ser usados sólo como una guía y la decisión última para un paciente en concreto debe basarse en una variedad de factores individuales y ambientales, incluyendo pero no limitándose a la naturaleza y severidad de recaídas previas, estrés del entorno, soporte, vulnerabilidad a los efectos adversos y alerta y respuesta a signos prodrómicos de la recaída.