Fisiopatología de la adicción

Fundamentos biológicos de los trastornos adictivos

A) Neurotransmisión dopaminérgica y trastornos por uso de sustancias

 Esta aceptado que el sistema dopaminérgico tiene una importancia capital en los toxicómanos, pues mediatiza varias de las condiciones básicas de estos trastornos. Así, este sistema de neurotransmisión regula las propiedades gratificantes de las drogas ya que actúan directa o indirectamente (a través de otros sistemas), en el sistema dopaminérgico mesoaccumbens. La liberación pues, de dopamina, es directa en el caso de estimulantes como la cocaína y anfetaminas, y es indirecta en el caso de los opiáceos que desconectan la excitación de las neuronas GABA las cuales inhiben tónicamente la conexión de las células dopaminérgicas. En la actualidad se cuestiona si este sistema es el único que explica el poder adictivo de las drogas, pues hay indicios de que algunas drogas (opiáceos, cocaína y alcohol) actúan en otras áreas (hipotálamo, corteza prefrontal) de forma independiente al sistema dopaminérgico.

 Este sistema de neurotransmisión también es básico en el mantenimiento del consumo, en este caso por mecanismos de neuroadaptación, que explicarían el craving. En la administración crónica de drogas, tras la interrupción de la misma, se produce una disminución de la función dopaminérgica, lo cual se ha relacionado con la sintomatología disfórica ("crash") y la conducta compulsiva de búsqueda de la sustancia a la que se es adicto. Los fármacos que bloquean la captación de dopamina (como la desipramina y el mazindol, utilizados en el tratamiento de la deprivación de cocaína) actúan probablemente incrementando las concentraciones de dopamina. Es posible que la sobreactividad de la dopamina subyazca en el delirium tremens alcohólico y en la necesidad de tratarlo con agentes bloqueadores del receptor D2 de la dopamina como el haloperidol. La disregulación crónica de la función de la dopamina en alcohólicos desintoxicados, revelada por el descenso en los puntos de captación durante el estudio de SPECT con 123I-ßCIT14, puede explicar el descubrimiento de que el neuroléptico tiaprida, de baja potencia, reduzca las recidivas.

 También se produce un segundo mecanismo de neuroadaptación que es el de la sensibilización, es decir, una hiperfunción dopaminérgica. A este nivel hay que destacar una sensibilización cruzada entre las diferentes sustancias adictivas. Además, otras situaciones comportamentales que presentan acciones facilitadoras de la transmisión dopaminérgica, como el estrés, lo facilitan. Por otra parte se sugiere que la sensibilización puede estar basada en un aprendizaje asociativo entre la droga y el contexto específico en el que se ha producido el consumo. Estos hechos explican en buena medida situaciones que se producen frecuentemente en la clínica como la recidiva en la adicción, a través de otra sustancia adictiva diferente a la que se era previamente dependiente, y la recaída ante situaciones estresantes, o tras el regreso a situaciones o espacios físicos en los que se fue consumidor (sensibilización del contexto ambiental). Recordemos que hasta hace poco todos estos hechos se sustentaban exclusivamente en principios psicosociales.

 El proceso de condicionamiento también se relaciona con el sistema dopaminérgico, en esta línea hay datos para suponer la existencia de diferentes procesos de condicionamiento que pueden ser relevantes para la génesis de la adicción. Se trata de los aprendizajes estímulo-respuesta (formación de hábitos) y estímulo-refuerzo (elicitación de conductas) que están, en parte, mediatizados por la neurotransmisión dopaminérgica en áreas mesoestriales. En la actualidad es posible medir los receptores D1 y D2 de la dopamina y la zona de captación de ésta en seres humanos mediante técnicas de neuroimagen. Mediante PET se ha demostrado que la cocaína se une predominantemente a las zonas ricas en dopamina de los ganglios basales. El "C-RTI, un derivado isopropílico de la cocaína, es un marcador más sensible para estas zonas de captación de dopamina.

 La importancia de este sistema dopaminérgico en las adicciones, lleva por razonamiento lógico a pensar en la posibilidad de una cierta vulnerabilidad genética. En este sentido son importantes los trabajos que implican al gen del receptor D2 dopaminérgico en el alcoholismo. Los resultados obtenidos parecen confirmar que el gen que codifica al receptor dopaminérgico D2 (DR D2) puede presentar variantes genéticas que influyan en la susceptibilidad para el alcoholismo. También se ha notificado una mayor presencia de un alelo (A1) del fragmento Taq I en la región 3' del gen que codifica al receptor dopaminérgico D2 (DR D2), y más recientemente otro alelo (B1) en el fragmento 5' Taq. Ambos hallazgos son en alcoholismos severos. Estos dos alelos se han correlacionado con la adicción a otras sustancias psicoactivas. De cualquier forma el trastorno adictivo es de tipo poligénico.

B) Opiáceos agonistas endógenos
 
El cerebro elabora una compleja mezcla de péptidos que actúan como transmisores endógenos en los receptores opiáceos (betaendorfinas y encefalinas); estas sustancias están implicadas en el apetito, el dolor  y la respuesta al estrés.
 Drogas opiáceas de abuso como la heroína actúan en los mismos receptores que el sistema opiáceo natural. Sin embargo, ya que su eficacia es muy superior a la de los transmisores endógenos, logran disparar el sistema natural produciendo una respuesta muy exagerada. Se cree que los opiáceos endógenos están implicados en las acciones de otras drogas de abuso como el alcohol y los estimulantes. Por ejemplo, el alcohol puede causar dependencia porque libera opiáceos endógenos, lo que explicaría el beneficio terapéutico de los antagonistas de los opiáceos como la naltrexona.
 Existen tres tipos de receptores opiáceos (µ, ? y d) que se distinguen mediante sus agonistas selectivos y en ciertos casos por sus antagonistas. Los receptores µ y/o d median en las acciones euforizantes de los opiáceos, siendo el tipo d posiblemente el más importante en el caso del alcohol. La activación de los receptores ? produce aversión, lo que podría explicar ciertas acciones de los opiáceos, incluyendo la disforia de la deprivación. Muchos de los opiáceos de abuso ejercen actividad en los tres tipos de receptores, de forma que los cambios adaptativos de cada uno pueden ser importantes en los procesos de adicción.