Leptina: una hormona integradora

Estimulación crónica del eje HPA: la hiperfunción de la corteza suprarrenal es suficiente para producir obesidad experimental. La obesidad de los ratones ob/ob y Fa/Fa no progresa después de adrenelectomia. El Eje HPA puede estar estimulado por el estrés físico y psicológica, la depresión, la ansiedad, el cigarrillo y el consumo de alcohol. El resultado directo de la estimulación del eje HPA es un aumento de los niveles plasmáticos de cortisol, lo que promueve acumulación de lípidos y causa en el músculo (afectando el transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno) y en el hígado insulinoresistencia (por alteración de la gluconeogénesis). El cortisol y al insulina regulan la acumulación de lípidos, mientras que la GH y la tetosterona regulan su movilización. El aumento del cortisol en respuesta a una estimulación del eje HPA junto con los niveles elevados de insulina promueven la acumulación de lípidos; la acción del cortisol se ejercería a través de un aumento de la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) en los adipositos viscerales. A la inversa, la tetosterona, al igual que la GH reduce los niveles de LPL y promueve la lipólisis. De esta manera los niveles bajos de tetosterona y de GH pueden disminuir la movilización de lípidos y contribuir así a su acumulación. Ello ocurre en mayor proporción en el tejido adiposo visceral que en el subcutáneo debido a que el primero tiene más células por unidad de masa, mayor flujo sanguíneo, más receptores para cortisol y posiblemente más receptores androgénicos.

Leptina: el incremento de los niveles de leptina  que se observa con el aumento de la grasa corporal sugiere que la obesidad puede estar relacionada con resistencia la leptina o con una insuficiencia de esta a nivel hipotalamico.

Alteración de los B adrenoreceptores del tejido adiposo: El adrenoceptor  beta³ del tejido adiposo ha adquirido importancia por su relación con la secreción de leptina, metabolismo de insulina y génesis de los síndromes metabólicos como la Diabetes no insulino-dependiente y obesidad. La termogenesis y la lipolisis son reguladas en el tejido adiposo por un receptor o aceptador, el beta³- adrenoceptor, blanco común para drogas y metabolitos. Los estímulos simpáticos y noradrenalina estimulan este receptor adiposo que pone en marcha la expresión de la leptina. Por otro lado la leptina a nivel del tejido adiposo activa este receptor. Mantzoros, en 1996 ha profundizado en el conocimiento de las funciones y las relaciones de este receptor con los procesos de ingesta alimentaria con la leptina y su implicación en los procesos de alimentación y gasto energético para lo cual es fundamental la indemnidad del receptor beta³-adrenergico.

Se han descripto mutaciones del receptor beta³-adrenergico. Watson, en 1995 describió una mutación Trp - Arg (Arg 64) se asocia a comienzos temprano la DBT no insulinodependiente a obesidad con elevados índices de BMI, hiperinsulinemia, elevados índices de cardiopatía isquemica y en mujeres, con más temprana menarca (1)...

Neurotransmisores: existen muchos datos acerca que los neurotransmisores tienen roles específicos en la regulación de la estructura del comer.
Muchos neuropeptidos en concierto con monoaminas contribuyen a la regulación de la conducta alimentaria. Es así como los neurotransmisores noradrenalina, serotonina, opioides y péptido Y regulan la frecuencia, duración, tamaño y calidad de las comidas.
Respecto a la selección de macro nutrientes, se ha postulado que defectos en la neurotransmición dependiente de la serotonina se caracterizan además por trastornos del estado de animo y una apetencia exagerada por el consumo de comidas ricas en carbohidratos (CHO); ello ha dado lugar a la descripción de un síndrome denominado de adicción a los carbohidratos, que se caracteriza por signos de depresión atípica acompañados de urgencia de consumir alimentos ricos en CHO y obesidad consecuente
El consumo de comidas ricas en CHO podría restaurar la neurotransmición serotoninergica y mejorar los síntomas de depresión atípica, a través de un mecanismo mediado por aminoácidos plasmáticos. El consumo de CHO aumenta la síntesis de serotonina a través de una vía mediada por insulina y aminoácidos. La insulina liberada después de una comida rica en CHO induce una disminución de aminoácidos de cadena larga a través de un aumento de la captación por el tejido muscular. Por el contrario, los niveles de triptofano son muy poco afectados por la insulina ya que circulan ligados a albúmina en el plasma en un 80 a 90 %. En esta forma aumenta la razón triptofano/aminoácidos de cadena larga  en el plasma y como el transporte de los diferentes aminoácidos depende de sus concentraciones plasmáticas relativas, se aumenta la entrada de TF al cerebro, mejorando de esta forma la síntesis de serotonina (39b).

Peptidos opioides: Experimentos en animales y estudios en seres humanos sugieren que los agonistas opiodes aumentan el apetito y los antagonistas disminuyen la ingesta alimentaria. La administración de antagonistas de receptores opioides como a nalexona y la naltrexona reducen la ingesta alimentaria: Por otra parte, los opioides endógenos también están involucrados en la regulación de la secreción de insulina. El hecho de que la actividad opioide aumentada se observe solo en la obesidad visceral sugiere una participación en la hiperinsulinemia e insulinoresistencia (39c-39d).

Según Caro (40) la obesidad podría residir en cualquiera de estos puntos del ciclo:
RNAm ob del tejido adiposo.
. Secreción y liberación de una leptina con acción anormal.
. Presencia de una mutación de la leptina, en el receptor de la misma en el plexo coroides, en la proteína de transferencia de leptina, en el receptor del núcleo arcuato del hipotálamo.
. En el mecanismo de inhibición a nivel hipotalamico de la leptina sobre la secreción del NPY
. En el receptor beta³-adrenoreceptor del tejido adiposo

La secreción de leptina podría  jugar un rol en  el mantenimiento del peso corporal y estaría sujeta a un doble control. Bajo condiciones estables de balance energético la leptina es un índice de la cantidad de triglicéridos almacenados. Bajo estados inestables, con condiciones cambiantes en el balance energético la leptina puede ser regulada en forma aguda por otras hormonas o cambios nutricionales, independientemente de la cantidad de triglicéridos almacenados en el tejido adiposo  y servir como un sensor del balance energético (41). 
La acción insuficiente de la leptina podría explicarse, al menos en teoría, por defecto genético en el gen que la codifica, el gen ob (Kollaczinski y col 1996), en su ubicación de síntesis en el tejido adiposo, por mutación o polimorfismos del RNAm del gen ob o por defecto del receptor de leptina del plexo coroides o en los núcleos hipotalamicos.

Mutaciones en estos receptores pueden ocasionar y por lo tanto explicar casos de obesidad mórbida y finalmente son posibles alteraciones en los eventos de señalización posreceptor y por resistencia a la insulina (Chan, 42), (Lee, 43) y (Chau 44).  Esta falla en la acción o resistencia a la leptina daría lugar a una sobreexpresíon del NPY con aumento de la ingesta alimentaria, hiperglucemia e hiperinsulinemia los que est