Cómo el cuerpo sale del modo de "lucha"
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El recableado metabólico promueve los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides Resumen Los glucocorticoides representan la base del tratamiento para un amplio espectro de enfermedades inflamatorias inmunomediadas. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a su modo de acción antiinflamatorio aún no se conocen completamente. Aquí mostramos que las propiedades antiinflamatorias de los glucocorticoides implican la reprogramación del metabolismo mitocondrial de los macrófagos, lo que resulta en una producción aumentada y sostenida del metabolito antiinflamatorio itaconato y la consiguiente inhibición de la respuesta inflamatoria. El receptor de glucocorticoides interactúa con partes del complejo de piruvato deshidrogenasa, por lo que los glucocorticoides provocan un aumento de la actividad y permiten un flujo acelerado y paradójico del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) en macrófagos que de otro modo serían proinflamatorios. Este recableado del metabolismo mitocondrial mediado por glucocorticoides potencia la producción de itaconato dependiente del ciclo de TCA a lo largo de la respuesta inflamatoria, interfiriendo así con la producción de citoquinas proinflamatorias. Por el contrario, el bloqueo artificial del ciclo de los TCA o la deficiencia genética en la aconitato descarboxilasa, la enzima limitante de la síntesis de itaconato, interfiere con los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides y, en consecuencia, anula sus efectos beneficiosos durante una amplia gama de modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias inmunomediadas. Nuestros hallazgos proporcionan información importante sobre las propiedades antiinflamatorias de los glucocorticoides y tienen implicaciones sustanciales para el diseño de nuevas clases de fármacos antiinflamatorios. |
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La cortisona y otros glucocorticoides relacionados son extremadamente eficaces para frenar las reacciones inmunitarias excesivas. Pero hasta ahora se sabía sorprendentemente poco sobre cómo lo hacen exactamente. Un equipo de investigadores de Charité - Universitätsmedizin Berlin, Uniklinikum Erlangen y la Universidad de Ulm analizaron el mecanismo de acción molecular con mayor detalle. Como informan los investigadores en la revista Nature, los glucocorticoides reprograman el metabolismo de las células inmunitarias, activando los "frenos" naturales del cuerpo contra la inflamación. Estos hallazgos sientan las bases para el desarrollo de agentes antiinflamatorios con menos efectos secundarios y menos graves.
En realidad, el glucocorticoide cortisona está presente de forma natural en el cuerpo como cortisol, una hormona del estrés. El organismo libera cortisol para mejorar las respuestas del cuerpo al estrés. El cortisol interviene en el metabolismo del azúcar y las grasas y afecta a otros parámetros, como la presión arterial y la frecuencia respiratoria y cardíaca. En dosis más altas, también inhibe la actividad del sistema inmunológico, lo que lo hace útil para fines médicos: debido a su excelente eficacia, los derivados sintéticos de los glucocorticoides que inhiben la inflamación, incluso más que la sustancia natural presente en el cuerpo, se utilizan para tratar una amplia gama de enfermedades inflamatorias inmunomediadas. Se encuentran entre los medicamentos más utilizados de todos.
Los glucocorticoides afectan no sólo a los genes, sino también a las fuentes de energía celular.
Sin embargo, los medicamentos a base de glucocorticoides también tienen efectos secundarios, especialmente en dosis más altas y cuando se administran durante períodos más prolongados. Estos efectos secundarios están relacionados con otros efectos del cortisol del propio cuerpo. Incluyen presión arterial alta, osteoporosis, diabetes y aumento de peso. Con el objetivo de desarrollar agentes antiinflamatorios con menos efectos secundarios y menos graves, un equipo de investigadores dirigido por el Prof. Gerhard Krönke, director del Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica de Charité, ha realizado un estudio más detallado sobre cómo funcionan los inmunosupresores. Los efectos de los glucocorticoides funcionan exactamente.
"Ya se sabía que los glucocorticoides activan varios genes en diferentes células del cuerpo", explica Krönke. "Pero a través de este mecanismo activan principalmente los recursos presentes en el cuerpo. Esto no explica adecuadamente su fuerte efecto inmunosupresor. En nuestro estudio hemos podido demostrar que los glucocorticoides afectan más que solo la expresión genética en las células inmunes. También afecta a las centrales eléctricas de las células, las mitocondrias, y este efecto sobre el metabolismo celular es, a su vez, crucial para los efectos antiinflamatorios ejercidos por los glucocorticoides".
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